Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania kabazytakselu

Kabazytaksel jest substancją aktywną, której profil bezpieczeństwa został kompleksowo oceniony w badaniach przedklinicznych na różnych modelach zwierzęcych. Wyniki tych badań dostarczają istotnych informacji dotyczących potencjalnego ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku u ludzi.¹

Toksyczność po podaniu jednorazowym i wielokrotnym

W badaniach przedklinicznych prowadzonych na psach po podaniu pojedynczej dawki oraz po podawaniu kabazytakselu przez 5 dni i w odstępach tygodniowych, zaobserwowano działania niepożądane, które nie były raportowane w badaniach klinicznych. Co istotne, efekty te wystąpiły przy poziomach ekspozycji niższych niż stosowane klinicznie, co może mieć znaczenie dla praktyki klinicznej. Zaobserwowane zmiany obejmowały:²

• Zmiany martwicze tętniczek wątrobowych lub obszarów w ich sąsiedztwie
• Hiperplazję nabłonka kanalików żółciowych
• Martwicę hepatocytów

W badaniach na szczurach, przy wielokrotnym podawaniu kabazytakselu i przy poziomach ekspozycji wyższych niż kliniczne, zaobserwowano zaburzenia oczne, które mogą mieć znaczenie przy stosowaniu klinicznym. Charakteryzowały się one:³

• Podtorebkowym obrzękiem soczewki
• Zwyrodnieniem włókien soczewki

Zaobserwowane zmiany oczne były częściowo odwracalne po 8 tygodniach od zakończenia ekspozycji na lek.⁴

Potencjał genotoksyczny i rakotwórczy

Do tej pory nie przeprowadzono badań oceniających potencjał rakotwórczy kabazytakselu. Przeprowadzono natomiast szereg testów genotoksyczności, których wyniki przedstawiają się następująco:⁵

• Brak indukcji mutacji w teście rewersji mutacji u bakterii (test Amesa)
• Brak działania klastogennego w badaniu in vitro na limfocytach ludzkich – nie stwierdzono indukcji strukturalnych aberracji chromosomalnych
• Zaobserwowano wzrost liczby komórek poliploidalnych w teście in vitro
• Odnotowano wzrost liczby mikrojąderek w teście in vivo u szczurów

Należy podkreślić, że obserwowane cechy genotoksyczności są naturalnym następstwem mechanizmu działania kabazytakselu, polegającego na hamowaniu depolimeryzacji tubuliny. Podobne efekty genotoksyczne obserwowano również w przypadku innych produktów leczniczych o analogicznym mechanizmie działania farmakologicznego.⁶

Wpływ na rozród i płodność

Badania przeprowadzone na samcach szczurów wykazały, że kabazytaksel nie wpływał na kopulację i płodność. Jednakże, w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym zaobserwowano:⁷

• U szczurów:
  • Zwyrodnienie pęcherzyków nasiennych
  • Atrofię kanalików wyprowadzających jąder
• U psów:
  • Zwyrodnienie jąder (charakteryzujące się niewielkiego stopnia martwicą pojedynczych komórek nabłonka najądrza)

Warto zaznaczyć, że ekspozycja na kabazytaksel u badanych zwierząt była podobna lub nawet niższa od ekspozycji obserwowanej u ludzi otrzymujących klinicznie odpowiadające dawki leku.⁸

Toksyczność zarodkowo-płodowa

Badanie wpływu kabazytakselu na rozwój zarodka i płodu przeprowadzono na samicach szczura, którym podawano lek dożylnie raz dziennie w okresie od 6. do 17. dnia ciąży. Zaobserwowano:⁹

• Toksyczny wpływ na zarodki i płody
• Toksyczny wpływ na samice
• Obumarcie płodów
• Spadek średniej masy ciała płodu
• Opóźnienie procesu kostnienia szkieletu

Podobnie jak w przypadku innych badań toksyczności, ekspozycja u zwierząt była niższa od obserwowanej u ludzi otrzymujących klinicznie odpowiadające dawki kabazytakselu. W badaniach potwierdzono również, że kabazytaksel przechodzi przez barierę łożyskową u szczurów.¹⁰

Przenikanie do mleka

W badaniach na szczurach wykazano, że kabazytaksel i jego metabolity przenikają do mleka samic. Ilościowo stanowiło to do 1,5% dawki podanej w ciągu 24 godzin.¹¹

Ocena ryzyka dla środowiska

Przeprowadzono badania oceniające potencjalne ryzyko kabazytakselu dla środowiska. Wyniki tych badań wykazały, że kabazytaksel nie będzie powodował znaczącego ryzyka dla środowiska wodnego.¹²