Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zahron Combi 20 mg + 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Zahron Combi

Poniżej przedstawiono szczegółowe dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Zahron Combi, zawierającego rozuwastatynę i amlodypinę jako substancje czynne. Dane te opierają się na konwencjonalnych badaniach farmakologicznych, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego obu składników aktywnych.¹

Badania przedkliniczne rozuwastatyny

Rozuwastatyna została poddana szeregowi standardowych badań bezpieczeństwa przedklinicznego, które nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi. Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono swoistych badań wpływu rozuwastatyny na kanał potasowy hERG.²

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu rozuwastatyny zaobserwowano działania niepożądane u zwierząt doświadczalnych, których nie stwierdzono w badaniach klinicznych u ludzi, pomimo ekspozycji zbliżonej do uzyskiwanej w warunkach klinicznych. Do tych działań należą:³

• Zmiany histopatologiczne w wątrobie u myszy i szczurów – prawdopodobnie wynikające z działania farmakologicznego rozuwastatyny
• Wpływ na pęcherzyk żółciowy u psów (w mniejszym stopniu), nie zaobserwowano tego efektu u małp
• Toksyczne działanie na jądra obserwowane u małp i psów przy stosowaniu większych dawek leku⁴

W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję u szczurów zaobserwowano następujące efekty po zastosowaniu dawek toksycznych dla samic (przy ekspozycji ogólnoustrojowej kilkakrotnie przewyższającej poziom terapeutyczny):⁵

• Zmniejszenie wielkości miotu
• Obniżenie masy ciała nowo narodzonych szczurów
• Zmniejszenie przeżywalności potomstwa

Badania przedkliniczne amlodypiny

Badania przedkliniczne amlodypiny skupiały się głównie na ocenie wpływu na płodność oraz potencjalnego działania rakotwórczego i mutagennego.

Wpływ na płodność i rozród

Badania wpływu amlodypiny na rozród przeprowadzono na szczurach i myszach. Zaobserwowano następujące efekty po zastosowaniu dawek około 50-krotnie wyższych niż maksymalna zalecana dawka dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała):⁶

• Opóźnienie daty porodu
• Wydłużenie czasu trwania porodu
• Zmniejszona przeżywalność potomstwa

W badaniach oceniających wpływ amlodypiny na płodność u szczurów, którym podawano lek w dawkach do 10 mg/kg/dobę (ośmiokrotnie* wyższych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) nie stwierdzono negatywnego wpływu na płodność. Badanie prowadzono u samców przez 64 dni, a u samic przez 14 dni przed parowaniem.⁷

W innym badaniu z udziałem szczurów, którym podawano amlodypinę w postaci bezylanu w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg) przez 30 dni, zaobserwowano:⁸

• Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu
• Zmniejszenie stężenia testosteronu w osoczu
• Zmniejszenie gęstości nasienia
• Zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd
• Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Rakotwórczość i mutageneza

Przeprowadzono długoterminowe badania potencjalnego działania rakotwórczego amlodypiny u szczurów i myszy, którym podawano substancję w karmie przez okres dwóch lat. Zastosowano następujące dawki dobowe: 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę. W badaniach tych nie stwierdzono cech działania rakotwórczego.⁹

Największa badana dawka (2,5 mg/kg/dobę) w przypadku myszy była zbliżona do maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (10 mg), natomiast u szczurów była dwukrotnie* większa od tej dawki (w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała). Należy zaznaczyć, że dawka ta była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.¹⁰

W badaniach mutagenności przeprowadzonych dla amlodypiny nie stwierdzono działań związanych z podawanym lekiem zarówno na poziomie genów, jak i chromosomów.¹¹

* Obliczenia oparte na masie ciała pacjenta wynoszącej 50 kg.¹²