Właściwości farmakokinetyczne leku Zahron Combi

Zahron Combi to produkt złożony zawierający dwie substancje czynne: rozuwastatynę i amlodypinę. Produkt dostępny jest w czterech wariantach dawkowania: 10 mg + 5 mg, 10 mg + 10 mg, 20 mg + 5 mg oraz 20 mg + 10 mg, w postaci kapsułek twardych. Poniżej przedstawiono szczegółowe właściwości farmakokinetyczne tego leku.¹

Wchłanianie i dystrybucja

Rozuwastatyna i amlodypina – interakcje farmakokinetyczne

Szybkość i stopień wchłaniania produktu leczniczego Zahron Combi są równoważne z biodostępnością rozuwastatyny i amlodypiny podawanych jako osobne leki. W przeprowadzonych badaniach farmakokinetycznych wykazano, że jednoczesne podanie 10 mg amlodypiny powoduje 1,2-krotny wzrost stężenia maksymalnego (Cmax) rozuwastatyny oraz 1,1-krotny wzrost wartości AUC rozuwastatyny.²

Rozuwastatyna – wchłanianie i dystrybucja

Po podaniu doustnym rozuwastatyna osiąga maksymalne stężenie w osoczu po upływie około 5 godzin. Całkowita biodostępność wynosi około 20%. Substancja ta jest w znacznym stopniu wychwytywana przez wątrobę, która stanowi główne miejsce syntezy cholesterolu i usuwania frakcji LDL cholesterolu. Objętość dystrybucji rozuwastatyny wynosi około 134 l. Około 90% rozuwastatyny wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami.³

Amlodypina – wchłanianie i dystrybucja

Po podaniu doustnym w dawkach terapeutycznych amlodypina jest dobrze wchłaniana, osiągając maksymalne stężenie we krwi w ciągu 6-12 godzin od podania dawki. Bezwzględna biodostępność jest szacowana na 64-80%. Objętość dystrybucji wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro wykazały, że około 97,5% amlodypiny znajdującej się w krwiobiegu ulega związaniu z białkami osocza. Istotne jest, że biodostępność amlodypiny nie ulega zmianie pod wpływem pokarmu.⁴

Metabolizm i eliminacja

Rozuwastatyna – metabolizm i eliminacja

Rozuwastatyna jest metabolizowana w ograniczonym stopniu (około 10%). Badania metabolizmu in vitro z użyciem ludzkich hepatocytów wskazują, że rozuwastatyna jest słabym substratem dla enzymów układu cytochromu P450 biorących udział w metabolizmie. W procesie metabolizmu rozuwastatyny bierze udział głównie izoenzym CYP2C9, a w mniejszym stopniu izoenzymy 2C19, 3A4 i 2D6.⁵

Głównymi wykrytymi metabolitami rozuwastatyny są pochodne N-demetylowe oraz laktonowe. Metabolit N-demetylowy wykazuje około 50% mniejszą aktywność w porównaniu z rozuwastatyną, natomiast metabolit w postaci laktonu jest uważany za nieaktywny klinicznie. Rozuwastatyna hamuje ponad 90% aktywności krążącej reduktazy HGM-CoA.⁶

Około 90% dawki rozuwastatyny jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem (zarówno wchłonięta, jak i niewchłonięta substancja czynna), a pozostała część jest wydalana z moczem. Około 5% jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Okres półtrwania w osoczu w fazie eliminacji wynosi około 20 godzin i nie zwiększa się po podaniu większych dawek. Średnia wartość geometryczna klirensu osoczowego wynosi około 50 l/h (współczynnik odchylenia 21,7%).⁷

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, wychwyt wątrobowy rozuwastatyny odbywa się przy użyciu transportera błonowego OATP-C, który jest ważnym transporterem w procesie eliminacji rozuwastatyny w wątrobie.⁸

Amlodypina – metabolizm i eliminacja

Amlodypina charakteryzuje się okresem półtrwania w fazie końcowej eliminacji wynoszącym około 35-50 godzin, co umożliwia dawkowanie raz na dobę. Jest ona w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie do nieczynnych metabolitów. Około 10% leku jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem, a tą samą drogą ulega wydaleniu około 60% metabolitów.⁹

Liniowość lub nieliniowość farmakokinetyki

Ekspozycja ustrojowa na rozuwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Parametry farmakokinetyczne nie zmieniają się po wielokrotnym podaniu dawek dobowych, co świadczy o liniowej farmakokinetyce leku.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wiek i płeć

W przypadku rozuwastatyny nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu wieku i płci na właściwości farmakokinetyczne u pacjentów dorosłych. Farmakokinetyka rozuwastatyny u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną była podobna do farmakokinetyki u dorosłych ochotników.¹¹

W odniesieniu do amlodypiny, czas do uzyskania maksymalnego stężenia w osoczu jest podobny zarówno u osób w podeszłym wieku, jak i u osób młodszych. Jednakże u pacjentów w podeszłym wieku klirens amlodypiny ma tendencję do zmniejszania się, czemu towarzyszy zwiększenie AUC oraz okresu półtrwania w fazie eliminacji.¹²

U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca zaobserwowano zwiększenie AUC i okresu półtrwania w fazie eliminacji amlodypiny, co było zgodne z oczekiwaniami dla grupy wiekowej objętej badaniem.¹³

Rasa

Badania farmakokinetyczne wykazały istotne różnice w parametrach farmakokinetycznych rozuwastatyny w zależności od rasy:¹⁴

• U pacjentów pochodzących z Azji (Japończyków, Chińczyków, Filipińczyków, Wietnamczyków i Koreańczyków) zaobserwowano około dwukrotne zwiększenie średniej wartości AUC i Cmax w porównaniu z rasą kaukaską
• U pacjentów ras azjatyckich i hinduskich stwierdzono około 1,3-krotne zwiększenie mediany wartości AUC i Cmax
• Badania farmakokinetyczne nie wykazały istotnych klinicznie różnic pomiędzy populacją rasy kaukaskiej i czarnej

¹⁵

Zaburzenia czynności nerek

W badaniach u osób z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu zaobserwowano następujące zmiany w parametrach farmakokinetycznych rozuwastatyny:¹⁶

• Łagodna do umiarkowanej choroba nerek nie wpływa na stężenie rozuwastatyny lub jej N-demetylowego metabolitu w osoczu
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) stwierdzono trzykrotne zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu i dziewięciokrotne zwiększenie stężenia metabolitu N-demetylowego w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników
• U pacjentów poddawanych hemodializie stężenie rozuwastatyny w stanie stacjonarnym było o około 50% większe niż u zdrowych ochotników

<sup data-drug="Zahron Combi" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 17

Zaburzenia czynności wątroby

W przypadku rozuwastatyny, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o różnym nasileniu nie stwierdzono zwiększonej ekspozycji u osób z 7 lub mniejszą liczbą punktów w skali Childa-Pugha. Jednakże u dwóch pacjentów z 8 i 9 punktami w skali Childa-Pugha stwierdzono co najmniej dwukrotne zwiększenie ekspozycji ustrojowej w porównaniu z pacjentami o mniejszej liczbie punktów w tej skali.¹⁸

Należy podkreślić, że brak jest doświadczeń dotyczących stosowania rozuwastatyny u pacjentów z wynikiem powyżej 9 punktów w skali Childa-Pugha.¹⁹

W odniesieniu do amlodypiny, dostępne są tylko ograniczone dane kliniczne dotyczące jej stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z niewydolnością wątroby mają zmniejszony klirens amlodypiny, czego wynikiem jest dłuższy okres półtrwania oraz zwiększenie AUC o około 40-60%.²⁰