Specjalne ostrzeżenia
Zahron Combi

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Zahron Combi

Produkt leczniczy Zahron Combi stanowiący połączenie rozuwastatyny i amlodypiny wymaga zachowania szczególnych środków ostrożności oraz monitorowania pacjentów pod kątem specyficznych działań niepożądanych. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące bezpiecznego stosowania tego produktu w praktyce klinicznej.¹

Wpływ na nerki

U pacjentów leczonych wysokimi dawkami rozuwastatyny (zwłaszcza 40 mg) obserwowano białkomocz pochodzenia kanalikowego, wykrywany testem paskowym. Zjawisko to ma zazwyczaj charakter okresowy lub przemijający i nie wykazano, aby było ono prognostykiem rozwoju ostrej lub postępującej choroby nerek. Warto jednak zauważyć, że w okresie po wprowadzeniu do obrotu, ciężkie działania niepożądane związane z nerkami były częściej zgłaszane przy dawce 40 mg.²

Stosowanie produktu leczniczego Zahron Combi u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek jest przeciwwskazane dla wszystkich dawek. Natomiast u pacjentów z łagodniejszymi formami niewydolności nerek amlodypina może być stosowana w zwykłych dawkach, ponieważ zmiany jej stężenia w osoczu nie zależą od stopnia niewydolności nerek. Należy pamiętać, że amlodypiny nie można usunąć za pomocą dializy.³

Wpływ na mięśnie szkieletowe

U pacjentów przyjmujących rozuwastatynę, niezależnie od dawki, ale szczególnie przy dawkach większych niż 20 mg, zaobserwowano efekty oddziaływania na mięśnie szkieletowe takie jak: ból mięśni, miopatia i rzadko rabdomioliza. Opisywano również bardzo rzadkie przypadki rabdomiolizy podczas stosowania ezetymibu w skojarzeniu z inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej, dlatego konieczne jest zachowanie ostrożności w przypadku jednoczesnego stosowania tych leków.⁴

Oznaczanie aktywności kinazy kreatynowej (CK)

Przy oznaczaniu aktywności kinazy kreatynowej (CK) należy przestrzegać następujących zasad:

• Nie oznaczać CK po męczącym wysiłku fizycznym lub gdy istnieje inna przyczyna mogąca wpływać na jej podwyższony poziom – może to utrudniać interpretację wyników⁵
• Jeśli początkowa aktywność CK jest znacząco podwyższona (ponad pięciokrotnie przekracza górną granicę normy – GGN), należy powtórzyć pomiar w ciągu 5-7 dni w celu potwierdzenia wyniku⁶
• Jeśli powtórne badanie potwierdzi, że wyjściowa aktywność CK przekracza pięciokrotnie GGN, nie należy rozpoczynać leczenia produktem Zahron Combi⁷

Czynniki ryzyka miopatii i rabdomiolizy

Produkt leczniczy Zahron Combi należy przepisywać ze szczególną ostrożnością pacjentom, u których występują czynniki predysponujące do wystąpienia miopatii lub rabdomiolizy po zastosowaniu rozuwastatyny. Do tych czynników należą:⁸

• Zaburzenia czynności nerek – u pacjentów z niewydolnością nerek występuje większe ryzyko rozwoju miopatii ze względu na możliwość kumulacji rozuwastatyny⁹
• Niedoczynność tarczycy – zaburzenia hormonalne mogą wpływać na metabolizm lipidów i zwiększać ryzyko działań niepożądanych statyn¹⁰
• Dziedziczne choroby układu mięśniowego w wywiadzie pacjenta lub wywiadzie rodzinnym – genetyczne predyspozycje zwiększają ryzyko reakcji mięśniowych na statyny¹¹
• Działanie toksyczne na mięśnie podczas wcześniejszego leczenia innym inhibitorem reduktazy HMG-CoA lub fibratem – wcześniejsza reakcja może wskazywać na predyspozycje do wystąpienia podobnych działań niepożądanych¹²
• Nadużywanie alkoholu – może nasilać hepatotoksyczne działanie statyn i wpływać na metabolizm mięśni¹³
• Wiek powyżej 70 lat – ze względu na fizjologiczne zmiany związane z wiekiem i potencjalne zmniejszenie funkcji nerek¹⁴
• Sytuacje zwiększające stężenie leku w osoczu – np. choroby nerek, wątroby, interakcje lekowe¹⁵
• Jednoczesne stosowanie fibratów – znane jest synergistyczne działanie zwiększające ryzyko miopatii¹⁶

U pacjentów z powyższymi czynnikami ryzyka należy dokładnie rozważyć stosunek potencjalnych korzyści do ryzyka wynikających z leczenia produktem Zahron Combi. Zaleca się kontrolę stanu klinicznego pacjenta oraz monitorowanie aktywności CK.¹⁷

Postępowanie podczas leczenia w odniesieniu do objawów mięśniowych

Podczas terapii produktem Zahron Combi należy poinformować pacjentów o konieczności niezwłocznego zgłaszania objawów takich jak: bóle mięśniowe, osłabienie siły mięśniowej lub skurcze niewiadomego pochodzenia, szczególnie jeśli towarzyszy im złe samopoczucie lub gorączka. U tych pacjentów należy oznaczać aktywność CK i podjąć następujące działania:¹⁸

• Przerwać leczenie, jeśli aktywność CK jest znacząco zwiększona (>5 x GGN)^{5 x GGN) lub jeśli objawy mięśniowe są znacznie nasilone i powodują dyskomfort w życiu codziennym (nawet jeśli aktywność CK jest 19}
• Przerwać leczenie, jeśli objawy mięśniowe są znacznie nasilone i powodują dyskomfort w życiu codziennym (nawet jeśli aktywność CK jest <5 x GGN)^{5 x GGN) lub jeśli objawy mięśniowe są znacznie nasilone i powodują dyskomfort w życiu codziennym (nawet jeśli aktywność CK jest 20}
• Jeśli objawy ustąpią i aktywność CK powróci do normy, można rozważyć ponowne wprowadzenie rozuwastatyny lub innego inhibitora reduktazy HMG-CoA w najmniejszej dawce i pod ścisłą kontrolą²¹

Nie ma potrzeby rutynowego kontrolowania aktywności CK u pacjentów bez objawów mięśniowych.²²

Immunozależna miopatia martwicza (IMNM)

W trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu zgłaszano bardzo rzadkie przypadki immunozależnej miopatii martwiczej (IMNM). Cechy kliniczne IMNM obejmują:²³

• Utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych²⁴
• Zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami²⁵

Interakcje lekowe związane z ryzykiem miopatii

Należy zwrócić szczególną uwagę na interakcje, które mogą zwiększać ryzyko miopatii:²⁶

• Gemfibrozyl i inne fibraty – nie zaleca się skojarzonego stosowania produktu Zahron Combi z gemfibrozylem ze względu na zwiększone ryzyko miopatii. Należy starannie rozważyć korzyści z dalszych zmian stężenia lipidów przy jednoczesnym stosowaniu fibratów wobec możliwego ryzyka²⁷
• Kwas fusydowy – produktu Zahron Combi nie wolno stosować jednocześnie z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo, ani w ciągu 7 dni po zakończeniu jego przyjmowania. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (także śmiertelne) u pacjentów otrzymujących to leczenie skojarzone²⁸
• W przypadku konieczności stosowania kwasu fusydowego pacjentowi należy zalecić natychmiastowe zgłoszenie wszelkich objawów osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni²⁹
• Leczenie statynami można wznowić po upływie siedmiu dni od daty podania ostatniej dawki kwasu fusydowego³⁰
• W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest przedłużone ogólnoustrojowe podawanie kwasu fusydowego, jednoczesne stosowanie produktu Zahron Combi można rozważyć wyłącznie indywidualnie, pod ścisłym nadzorem lekarza³¹

Produktu leczniczego Zahron Combi nie należy stosować u pacjentów w ostrych, ciężkich stanach wskazujących na miopatię lub sprzyjających rozwojowi niewydolności nerek w wyniku rabdomiolizy, takich jak:³²

• Posocznica
• Niedociśnienie tętnicze
• Duży zabieg chirurgiczny
• Uraz
• Ciężkie zaburzenia metaboliczne, hormonalne i elektrolitowe
• Niekontrolowane napady drgawek

Wpływ na wątrobę

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Zahron Combi u pacjentów spożywających nadmierne ilości alkoholu i/lub u pacjentów z chorobą wątroby w wywiadzie.³³

Zalecane jest wykonanie prób czynnościowych wątroby przed rozpoczęciem leczenia rozuwastatyną oraz po 3 miesiącach od jego rozpoczęcia. Produkt Zahron Combi należy odstawić lub zmniejszyć dawkę rozuwastatyny, jeśli aktywność aminotransferaz w surowicy jest większa niż 3 x GGN.³⁴

U pacjentów z wtórną hipercholesterolemią spowodowaną niedoczynnością tarczycy lub zespołem nerczycowym, przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Zahron Combi należy leczyć chorobę podstawową.³⁵

Warto zwrócić uwagę, że okres półtrwania amlodypiny ulega wydłużeniu i wartości AUC są większe u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nie ustalono dokładnych zaleceń dotyczących dawkowania, dlatego stosowanie amlodypiny należy rozpocząć od najmniejszych zalecanych dawek, zachowując ostrożność zarówno w początkowej fazie leczenia, jak i podczas zwiększania dawki. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne powolne dostosowanie dawki i uważne monitorowanie.³⁶

Różnice etniczne

Badania farmakokinetyczne wykazały zwiększoną ekspozycję na rozuwastatynę u osób pochodzenia azjatyckiego w porównaniu z rasą kaukaską. Należy brać to pod uwagę podczas doboru dawki produktu Zahron Combi.³⁷

Inhibitory proteaz

U pacjentów otrzymujących rozuwastatynę jednocześnie z różnymi inhibitorami proteazy w skojarzeniu z rytonawirem, obserwowano zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na rozuwastatynę. Należy dokładnie rozważyć zarówno korzyści wynikające ze zmniejszenia stężenia lipidów u pacjentów z HIV leczonych inhibitorami proteazy, jak i możliwość zwiększenia stężenia rozuwastatyny w osoczu na początku leczenia i podczas zwiększania jej dawki. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z inhibitorami proteazy bez dostosowania dawki rozuwastatyny.³⁸

Śródmiąższowa choroba płuc

Podczas stosowania niektórych statyn, zwłaszcza długotrwałego, opisywano pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc. Jej objawy mogą obejmować:³⁹

• Duszność
• Suchy kaszel
• Pogorszenie ogólnego stanu (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała i gorączka)

W przypadku podejrzenia, że u pacjenta doszło do rozwoju śródmiąższowej choroby płuc, należy zakończyć leczenie statyną.⁴⁰

Cukrzyca

Badania wskazują, że statyny jako grupa leków mogą zwiększać stężenie glukozy we krwi, a u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy mogą w przyszłości wywołać hiperglikemię wymagającą leczenia przeciwcukrzycowego. Ryzyko to jest jednak zrównoważone przez zmniejszenie ryzyka naczyniowego, toteż nie powinno być powodem do przerwania leczenia statynami.⁴¹

Pacjenci z grupy ryzyka (glikemia na czczo 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie) powinni podlegać ocenie klinicznej i biochemicznej, zgodnie z krajowymi wytycznymi.^{30 kg/m2, zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie) powinni podlegać ocenie klinicznej i biochemicznej, zgodnie z krajowymi wytycznymi.”>42}

W badaniu JUPITER ogólna częstość cukrzycy wynosiła 2,8% u pacjentów leczonych rozuwastatyną i 2,3% w grupie placebo, przeważnie u pacjentów ze stężeniem glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/l.⁴³

Przełom nadciśnieniowy

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania amlodypiny w leczeniu przełomu nadciśnieniowego. Należy zachować szczególną ostrożność w takich przypadkach.⁴⁴

Pacjenci z niewydolnością serca

Ze względu na zawartość amlodypiny, należy zachować ostrożność lecząc pacjentów z niewydolnością serca. W trakcie długoterminowych badań kontrolowanych placebo, z udziałem pacjentów z ciężką niewydolnością serca klasy III i IV wg NYHA, w grupie otrzymującej amlodypinę występowało więcej przypadków obrzęku płuc niż w grupie przyjmującej placebo.⁴⁵

Należy zachować ostrożność stosując antagonistów wapnia, w tym amlodypinę, u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, ponieważ mogą one zwiększać ryzyko wystąpienia w przyszłości incydentów sercowo-naczyniowych oraz zgonu.⁴⁶