Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Alneta 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Alneta

W badaniach przedklinicznych oceniono bezpieczeństwo stosowania amlodypiny (substancji czynnej leku Alneta) w zakresie jej potencjalnego wpływu na płodność i rozród, działania rakotwórczego oraz mutagennego. Wyniki tych badań dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa tej substancji w kontekście klinicznym.¹

Toksyczny wpływ na rozród i przebieg ciąży

W przeprowadzonych badaniach na modelach zwierzęcych (szczury i myszy) zaobserwowano, że amlodypina może mieć wpływ na przebieg porodu i rozwój potomstwa. Podawanie amlodypiny w dawkach około 50-krotnie wyższych niż maksymalna zalecana dawka dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała) skutkowało następującymi efektami:²

• Opóźnienie daty porodu – zaobserwowano przesunięcie w czasie momentu rozwiązania ciąży
• Wydłużenie czasu trwania porodu – sam proces porodu trwał dłużej niż u zwierząt kontrolnych
• Zmniejszona przeżywalność potomstwa – odnotowano niższy odsetek przeżycia młodych osobników

Należy podkreślić, że efekty te obserwowano przy dawkach znacznie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi.³

Wpływ na płodność

Przeprowadzono szereg badań oceniających potencjalny wpływ amlodypiny na płodność samic i samców w modelach zwierzęcych. Wyniki tych badań są zróżnicowane w zależności od protokołu badawczego i dawkowania.⁴

W pierwszym modelu badawczym nie stwierdzono wpływu amlodypiny na płodność szczurów przy dawkach do 10 mg/kg/dobę, co odpowiada dawce ośmiokrotnie większej od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (10 mg) w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała. W tym badaniu samce otrzymywały lek przez 64 dni, a samice przez 14 dni przed parowaniem.⁵

Natomiast w innym modelu badawczym, w którym samcom szczurów podawano amlodypinę w postaci bezylanu w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg) przez okres 30 dni, zaobserwowano:⁶

• Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego (FSH) w osoczu
• Obniżenie poziomu testosteronu w osoczu
• Zmniejszenie gęstości nasienia
• Redukcję liczby dojrzałych spermatyd
• Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Powyższe obserwacje wskazują na potencjalny wpływ amlodypiny na funkcje rozrodcze u samców szczurów przy dawkach porównywalnych z dawkami terapeutycznymi stosowanymi u ludzi.⁷

Badania potencjału rakotwórczego

W celu oceny potencjalnego działania rakotwórczego amlodypiny przeprowadzono długoterminowe badania na szczurach i myszach, którym podawano substancję w karmie przez okres dwóch lat. Zastosowano trzy poziomy dawkowania:⁸

• 0,5 mg/kg/dobę
• 1,25 mg/kg/dobę
• 2,5 mg/kg/dobę

We wszystkich badanych dawkach nie stwierdzono cech działania rakotwórczego amlodypiny. Warto zwrócić uwagę, że największa stosowana dawka (2,5 mg/kg/dobę) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów. W przypadku myszy dawka ta była zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg (w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała).⁹

Badania potencjału mutagennego

Przeprowadzono również badania oceniające potencjalne działanie mutagenne amlodypiny. Wyniki tych badań nie wykazały działań związanych z podawanym lekiem, zarówno na poziomie genów, jak i chromosomów. Oznacza to, że amlodypina nie wykazuje potencjału do wywoływania mutacji genetycznych ani aberracji chromosomowych.¹⁰

Należy zaznaczyć, że wszystkie wnioski dotyczące dawkowania w badaniach przedklinicznych, w przeliczeniu na dawki stosowane u ludzi, zostały oparte na standardowej masie ciała pacjenta wynoszącej 50 kg.¹¹