Właściwości farmakokinetyczne
Temozolomide Fair-Med 180 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Temozolomide

Temozolomid jest lekiem przeciwnowotworowym, którego właściwości farmakokinetyczne charakteryzują się specyficznym profilem metabolizmu, dystrybucji i eliminacji. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę procesów farmakokinetycznych tego leku.

Metabolizm i mechanizm działania

Temozolomid podlega samoistnej hydrolizie w środowisku o fizjologicznym pH, przekształcając się w aktywną formę 3-metylo(triazeno-1-yl)imidazolo-4-karboksyamid (MTIC). Następnie MTIC ulega dalszej samoistnej hydrolizie do dwóch związków: 5-aminoimidazolo-4-karboksyamidu (AIC), który jest pośrednim metabolitem w biosyntezie puryny i kwasów nukleinowych, oraz metylohydrazyny, uważanej za aktywny związek alkilujący.¹

Działanie cytotoksyczne temozolomidu przypisuje się głównie MTIC, którego mechanizm działania polega przede wszystkim na alkilacji DNA. Proces ten zachodzi głównie w pozycji O⁶ i N⁷ guaniny. Porównując ekspozycję na poszczególne metabolity na podstawie AUC (pola pod krzywą stężenia w czasie), narażenie na MTIC stanowi około 2,4% AUC temozolomidu, natomiast dla AIC wynosi około 23%.²

W warunkach in vivo, okres półtrwania MTIC jest zbliżony do okresu półtrwania temozolomidu i wynosi około 1,8 godziny.³

Wchłanianie

Po doustnym podaniu temozolomid charakteryzuje się szybkim wchłanianiem u dorosłych pacjentów. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest już po 20 minutach od podania, a średni czas do uzyskania stężenia maksymalnego wynosi od 0,5 do 1,5 godziny.⁴

Badania z wykorzystaniem znakowanego izotopowo ¹⁴C temozolomidu wykazały, że lek jest prawie całkowicie wchłaniany po podaniu doustnym. Średnie wydalanie ¹⁴C z kałem w ciągu 7 dni po podaniu wyniosło zaledwie 0,8%, co potwierdza niemal całkowitą absorpcję leku z przewodu pokarmowego.⁵

Dystrybucja

Temozolomid w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza, co stanowi istotną cechę jego profilu farmakokinetycznego. Stopień wiązania z białkami wynosi od 10% do 20%, co znacząco zmniejsza ryzyko interakcji z innymi lekami, które w znacznym stopniu wiążą się z białkami.⁶

Istotną cechą temozolomidu jest jego zdolność do przenikania przez barierę krew-mózg. Zarówno badania emisyjnej tomografii pozytronowej (PET) u ludzi, jak i wyniki badań przedklinicznych sugerują, że temozolomid szybko przenika przez tę barierę i dostaje się do płynu mózgowo-rdzeniowego. Właściwość ta ma kluczowe znaczenie w terapii guzów mózgu.⁷

Przenikanie temozolomidu do płynu mózgowo-rdzeniowego zostało potwierdzone w badaniu klinicznym, gdzie u jednego pacjenta AUC w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosiło około 30% AUC oznaczonego w osoczu. Wynik ten jest zgodny z danymi uzyskanymi w badaniach na zwierzętach.⁸

Eliminacja

Okres półtrwania (t_1/2) temozolomidu w osoczu wynosi około 1,8 godziny, co wskazuje na stosunkowo szybką eliminację leku z organizmu.⁹

Główną drogą wydalania temozolomidu są nerki. Po podaniu doustnym, w ciągu 24 godzin w moczu wykrywane jest od 5% do 10% podanej dawki leku w postaci niezmienionej. Pozostała część jest wydalana w formie metabolitów: kwasu temozolomidowego, 5-aminoimidazolo-4-karboksamidu (AIC) oraz innych niezidentyfikowanych metabolitów polarnych.¹⁰

Farmakokinetyka temozolomidu wykazuje liniowość dawkowania – stężenie w osoczu zwiększa się proporcjonalnie do zastosowanej dawki. Jednocześnie klirens osoczowy, objętość dystrybucji oraz okres półtrwania pozostają niezależne od dawki.¹¹

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Analiza farmakokinetyki populacyjnej temozolomidu wykazała, że klirens osoczowy leku pozostaje niezależny od kilku istotnych czynników klinicznych, takich jak:

• Wiek pacjenta
• Funkcja nerek
• Status palenia tytoniu

¹²

Dodatkowe badania farmakokinetyczne przeprowadzone u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wykazały, że profile farmakokinetyczne temozolomidu u osób z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami funkcji wątroby były podobne do tych obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością tego narządu.¹³

W populacji pediatrycznej stwierdzono wyższe wartości AUC temozolomidu w porównaniu do pacjentów dorosłych. Pomimo tej różnicy, maksymalna tolerowana dawka (MTD) wynosiła 1000 mg/m² powierzchni ciała na 1 cykl chemioterapii, zarówno u dzieci jak i u dorosłych.¹⁴

Postać farmaceutyczna i dostępne dawki

Temozolomide FAIR-MED jest dostępny w postaci kapsułek twardych w sześciu różnych dawkach: 5 mg, 20 mg, 100 mg, 140 mg, 180 mg i 250 mg.¹⁵ Każda kapsułka zawiera odpowiednią ilość substancji czynnej – temozolomidu.¹⁶

Kapsułki różnych dawek są rozróżnialne dzięki charakterystycznemu kolorowi wieczka oraz nadrukowanej na korpusie liczbie oznaczającej dawkę. Wszystkie kapsułki mają biały, nieprzezroczysty korpus, natomiast wieczka przyjmują różne kolory w zależności od dawki: zielone (5 mg), pomarańczowe (20 mg), fioletowe (100 mg), niebieskie (140 mg), czekoladowobrązowe (180 mg) i białe (250 mg).¹⁷