Właściwości farmakodynamiczne
Temozolomide Fair-Med 180 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Temozolomide FAIR-MED

Temozolomid należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki przeciwnowotworowe – inne leki alkilujące, z kodem ATC: L01A X03. Jest to substancja stosowana w leczeniu nowotworów złośliwych mózgu, wykazująca specyficzny mechanizm działania i potwierdzoną skuteczność kliniczną w różnych typach glejaków.¹

Mechanizm działania

Temozolomid jest związkiem z grupy triazenów, który w środowisku o fizjologicznym pH ulega szybkiej przemianie chemicznej do aktywnej formy – monometylo-triazenoimidazolo-karboksamidu (MTIC). Główny mechanizm cytotoksycznego działania MTIC opiera się na alkilacji w pozycji O6 guaniny oraz dodatkowo alkilacji w pozycji N7. Proces ten prowadzi do uszkodzeń DNA, które prawdopodobnie obejmują błędną naprawę adduktów metylowych. Ten mechanizm leży u podstaw przeciwnowotworowego działania leku.²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Nowo zdiagnozowany glejak wielopostaciowy

Skuteczność temozolomidu w leczeniu nowo zdiagnozowanego glejaka wielopostaciowego została potwierdzona w randomizowanym badaniu klinicznym, które objęło 573 pacjentów. Badani zostali przydzieleni do dwóch grup: 287 pacjentów otrzymywało temozolomid w połączeniu z radioterapią, natomiast 286 pacjentów poddano wyłącznie radioterapii.³

Schemat dawkowania w grupie otrzymującej terapię skojarzoną (temozolomid + radioterapia) obejmował:

• Podawanie temozolomidu w dawce 75 mg/m² pc. raz na dobę przez 42 dni (maksymalnie do 49 dni), rozpoczynając od pierwszego dnia radioterapii do jej zakończenia⁴
• Następnie, po 4-tygodniowej przerwie po zakończeniu radioterapii, pacjenci otrzymywali monoterapię temozolomidem w dawce 150-200 mg/m² pc. od 1. do 5. dnia każdego 28-dniowego cyklu, maksymalnie przez 6 cykli⁵

Podczas radioterapii i terapii skojarzonej z temozolomidem konieczne było stosowanie profilaktyki zapalenia płuc wywoływanego przez Pneumocystis carinii.⁶

W okresie obserwacji po zakończeniu badania temozolomid zastosowano jako leczenie ratujące życie u 161 pacjentów (57%) z grupy otrzymującej wyłącznie radioterapię oraz u 62 pacjentów (22%) z grupy leczonej temozolomidem i radioterapią.⁷

Wyniki badania wykazały statystycznie istotne korzyści ze stosowania terapii skojarzonej:

• Współczynnik ryzyka (HR) dla ogólnego czasu przeżycia wynosił 1,59 (95% CI: 1,33-1,91, p < 0,0001) na korzyść pacjentów leczonych temozolomidem<sup data-drug="Temozolomide Fair-Med" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio – HR) dotyczący ogólnego czasu przeżycia wynosił 1,59 (poziom ufności 95% dla HR=1,33 –1,91) z log-rank p 8
• Prawdopodobieństwo przeżycia 2 lat lub dłużej było znacząco wyższe w grupie terapii skojarzonej (26%) w porównaniu do grupy otrzymującej wyłącznie radioterapię (10%)⁹

Należy zauważyć, że wyniki nie były jednoznaczne w podgrupie pacjentów w złym stanie ogólnym (WHO PS=2, n=70), u których ogólny czas przeżycia i czas do wystąpienia progresji były podobne w obu ramionach badania. Jednakże nie stwierdzono nieakceptowalnego zagrożenia w tej grupie pacjentów.¹⁰

Glejak złośliwy wykazujący wznowę lub progresję

Skuteczność temozolomidu oceniano również u pacjentów z glejakiem wielopostaciowym z progresją lub wznową po zabiegu chirurgicznym i radioterapii. Dane pochodzą z dwóch badań klinicznych:¹¹

1. Badanie nieporównawcze obejmujące 138 pacjentów (29% otrzymywało wcześniej chemioterapię)¹²
2. Badanie randomizowane z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną (prokarbazynę), które objęło 225 pacjentów (67% poddano wcześniej chemioterapii nitrozomocznikiem)¹³

W obu badaniach pierwszorzędowym punktem końcowym był wolny od progresji czas przeżycia (PFS), określany na podstawie obrazowania metodą jądrowego rezonansu magnetycznego (MRI) lub pogorszenia objawów neurologicznych.¹⁴

Wyniki badania nieporównawczego:

• PFS po 6 miesiącach: 19%¹⁵
• Mediana wolnego od progresji czasu przeżycia: 2,1 miesiąca¹⁶
• Mediana ogólnego przeżycia: 5,4 miesiąca¹⁷
• Odsetek obiektywnych odpowiedzi (na podstawie MRI): 8%¹⁸

Wyniki badania randomizowanego z grupą kontrolną:

• PFS po 6 miesiącach: 21% dla temozolomidu vs 8% dla prokarbazyny (p = 0,008)¹⁹
• Mediana PFS: 2,89 miesiąca dla temozolomidu vs 1,88 miesiąca dla prokarbazyny (p = 0,0063)²⁰
• Mediana przeżycia: 7,34 miesiąca dla temozolomidu vs 5,66 miesiąca dla prokarbazyny (p = 0,33)²¹
• Odsetek pacjentów, którzy przeżyli 6 miesięcy: 60% w grupie temozolomidu vs 44% w grupie prokarbazyny (p = 0,019)²²

U pacjentów wcześniej poddanych chemioterapii korzystny efekt terapeutyczny temozolomidu obserwowano szczególnie u osób ze stanem sprawności według skali Karnofskiego (KPS) wynoszącym 80 lub więcej.²³

Dodatkowo, analiza czasu do pogorszenia stanu neurologicznego i pogorszenia stanu ogólnego (KPS < 70 lub spadek o co najmniej 30 punktów) wykazała przewagę temozolomidu nad prokarbazyną. Mediana czasów do progresji według tych kryteriów była o 0,7 do 2,1 miesiąca dłuższa dla temozolomidu niż dla prokarbazyny (p < 0,01 do 0,03).<sup data-drug="Temozolomide Fair-Med" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wyniki dotyczące czasu, po którym nastąpiło pogorszenie stanu neurologicznego, wykazują przewagę temozolomidu wobec prokarbazyny, podobnie jak dane dotyczące czasu, po którym nastąpiło pogorszenie stanu ogólnego (KPS < 70 lub spadek, o co najmniej 30 punktów). Według tych kryteriów mediana czasów do progresji wynosiła od 0,7 do 2,1 miesiąca dłużej dla temozolomidu niż dla prokarbazyny (log rank p = 24

Gwiaździak anaplastyczny wykazujący wznowę

Skuteczność temozolomidu w leczeniu pacjentów z gwiaździakiem anaplastycznym, u których wystąpiła pierwsza wznowa, oceniano w wieloośrodkowych, prospektywnych badaniach II fazy. Uzyskano następujące wyniki:²⁵

• Wolny od progresji czas przeżycia po 6 miesiącach: 46%²⁶
• Mediana wolnego od progresji czasu przeżycia: 5,4 miesiąca²⁷
• Mediana ogólnego czasu przeżycia: 14,6 miesiąca²⁸

Na podstawie oceny odpowiedzi na leczenie w populacji ITT (n=162), stopień odpowiedzi na leczenie wynosił 35%, w tym 13 odpowiedzi całkowitych i 43 odpowiedzi częściowych. U 43 pacjentów nastąpiła stabilizacja choroby.²⁹

Wolny od objawów czas przeżycia po 6 miesiącach dla całej badanej populacji wynosił 44%, z medianą czasu przeżycia wolnego od objawów wynoszącą 4,6 miesiąca, co było wynikiem zbliżonym do czasu przeżycia wolnego od progresji. Wyniki dotyczące skuteczności były podobne dla populacji dobranej pod względem histologicznym.³⁰

Istotne jest, że uzyskanie potwierdzonej radiologicznie odpowiedzi na leczenie lub utrzymanie stanu wolnego od progresji było ściśle powiązane z utrzymaniem lub poprawą jakości życia pacjentów.³¹

Zastosowanie u dzieci i młodzieży

Temozolomid był również badany w populacji pediatrycznej. W badaniach klinicznych lek podawano doustnie przez 5 dni co 28 dni dzieciom i młodzieży (w wieku 3-18 lat) cierpiącym na glejaka pnia mózgu wykazującego wznowę lub gwiaździaka o wysokim stopniu złośliwości wykazującego wznowę. Tolerancja na leczenie temozolomidem u dzieci była podobna jak u dorosłych pacjentów.³²