Właściwości farmakokinetyczne
Temozolomide Glenmark 140 mg

Właściwości farmakokinetyczne temozolomidu

Temozolomid to lek przeciwnowotworowy, którego profil farmakokinetyczny charakteryzuje się kilkoma istotnymi cechami wpływającymi na jego skuteczność kliniczną. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych z podziałem na poszczególne procesy.¹

Biotransformacja

Temozolomid podlega samoistnej hydrolizie w środowisku o fizjologicznym pH, przekształcając się w aktywny metabolit 3-metylo-(triazeno-1-yl)imidazolo-4-karboksyamid (MTIC). Następnie MTIC również samoistnie ulega hydrolizie, tworząc dwa związki: 5-amino-imidazolo-4-karboksyamid (AIC) oraz metylohydrazynę. AIC stanowi związek pośredni uczestniczący w procesach biosyntezy puryn i kwasów nukleinowych, natomiast metylohydrazyna uznawana jest za aktywny związek alkilujący.²

Mechanizm cytotoksyczności MTIC wynika przede wszystkim z alkilacji DNA, gdzie głównym miejscem działania są pozycje O⁶ i N⁷ guaniny. W porównaniu z wartościami AUC temozolomidu, ekspozycja organizmu na MTIC wynosi około 2,4%, natomiast na AIC około 23% wartości AUC związku macierzystego. In vivo okres półtrwania MTIC jest zbliżony do okresu półtrwania temozolomidu i wynosi 1,8 godziny.³

Wchłanianie

Po podaniu doustnym osobom dorosłym, temozolomid charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu krwi osiąga już po 20 minutach od podania, a średni czas do osiągnięcia stężenia maksymalnego wynosi od 0,5 do 1,5 godziny. Badania z użyciem znakowanego izotopowo ¹⁴C temozolomidu wykazały, że średnie wydalanie ¹⁴C z kałem w ciągu 7 dni po podaniu stanowiło zaledwie 0,8%, co wskazuje na niemal całkowite wchłanianie leku z przewodu pokarmowego.⁴

Dystrybucja

Temozolomid w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza – stopień wiązania wynosi od 10% do 20%. Ta cecha sprawia, że ryzyko interakcji temozolomidu z lekami silnie wiążącymi się z białkami osocza jest niskie.⁵

Badania z wykorzystaniem emisyjnej tomografii pozytronowej (PET) u ludzi oraz wyniki badań przedklinicznych wskazują, że temozolomid szybko przenika przez barierę krew-mózg i dostaje się do płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF). Przenikanie temozolomidu do CSF zostało potwierdzone w badaniu klinicznym u pacjenta, u którego wartość AUC w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosiła około 30% wartości AUC w osoczu, co jest zgodne z danymi uzyskanymi w badaniach na modelach zwierzęcych.⁶

Eliminacja

Okres półtrwania (t_1/2) temozolomidu w osoczu wynosi około 1,8 godziny. Główną drogą eliminacji temozolomidu są nerki. Po podaniu doustnym znakowanego izotopowo ¹⁴C temozolomidu, około 5% do 10% podanej dawki wykrywane jest w moczu w ciągu 24 godzin w formie niezmienionej. Pozostała część wydala się w postaci metabolitów: kwasu temozolomidowego, 5-aminoimidazolo-4-karboksamidu (AIC) oraz innych niezidentyfikowanych metabolitów polarnych.⁷

Stężenie temozolomidu w osoczu zwiększa się proporcjonalnie do podanej dawki. Parametry farmakokinetyczne takie jak klirens osoczowy, objętość dystrybucji oraz okres półtrwania pozostają niezależne od wysokości zastosowanej dawki.⁸

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Analiza farmakokinetyki populacyjnej temozolomidu wykazała, że klirens osoczowy leku nie zależy od wieku pacjentów, funkcji nerek ani statusu palenia tytoniu. W oddzielnym badaniu farmakokinetycznym udowodniono, że profile farmakokinetyczne temozolomidu w osoczu u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby były porównywalne z profilami obserwowanymi u pacjentów z prawidłową funkcją wątroby.⁹

W badaniach pediatrycznych stwierdzono, że wartość AUC (pole pod krzywą stężenia leku we krwi w funkcji czasu) u dzieci była większa niż u dorosłych. Jednakże maksymalna tolerowana dawka (MTD) wynosiła 1000 mg/m² powierzchni ciała na jeden cykl chemioterapii, zarówno w populacji pediatrycznej, jak i u pacjentów dorosłych.¹⁰

Tabela parametrów farmakokinetycznych temozolomidu