Właściwości farmakodynamiczne
Temozolomide Glenmark 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne temozolomidu

Temozolomid należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki przeciwnowotworowe – inne leki alkilujące, którym przypisano kod ATC: L01A X03. Jest to substancja o istotnym znaczeniu w leczeniu nowotworów złośliwych pochodzenia glejowego, wykazująca złożony mechanizm działania i potwierdzoną skuteczność kliniczną w różnych wskazaniach onkologicznych.¹

Mechanizm działania temozolomidu

Temozolomid jest związkiem chemicznym należącym do triazenów, który w środowisku o fizjologicznym pH przechodzi szybką przemianę chemiczną do aktywnej formy – monometylo-triazenoimidazolo-karboksamidu (MTIC). Głównym mechanizmem cytotoksyczności MTIC jest alkilacja DNA, przede wszystkim w pozycji O⁶ guaniny, a także w pozycji N⁷. Konsekwencją tego procesu jest powstawanie uszkodzeń DNA, które najprawdopodobniej obejmują błędne mechanizmy naprawy adduktów metylowych, co prowadzi do śmierci komórki nowotworowej.²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Nowo zdiagnozowany glejak wielopostaciowy

Skuteczność temozolomidu w leczeniu pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym została potwierdzona w badaniach klinicznych obejmujących 573 pacjentów. Uczestników badania przydzielono losowo do dwóch grup terapeutycznych: grupy otrzymującej temozolomid w skojarzeniu z radioterapią (n=287) oraz grupy poddanej wyłącznie radioterapii (n=286).³

Schemat leczenia w grupie otrzymującej terapię skojarzoną obejmował podawanie temozolomidu w dawce 75 mg/m² pc. raz na dobę przez okres 42 dni (maksymalnie do 49 dni), rozpoczynając od pierwszego dnia radioterapii aż do jej zakończenia. Po 4-tygodniowej przerwie od zakończenia radioterapii, pacjenci przechodzili na monoterapię temozolomidem w dawce 150-200 mg/m² pc., podawanej od 1. do 5. dnia każdego 28-dniowego cyklu, maksymalnie przez 6 cykli. Pacjenci z grupy kontrolnej otrzymywali wyłącznie radioterapię. Istotnym elementem postępowania podczas terapii skojarzonej była profilaktyka zapalenia płuc wywoływanego przez Pneumocystis jirovecii (PCP).⁴

W fazie kontynuacji leczenia 161 pacjentów (57%) z grupy otrzymującej wyłącznie radioterapię oraz 62 pacjentów (22%) z grupy leczonej temozolomidem w skojarzeniu z radioterapią otrzymało temozolomid jako leczenie ratujące życie.⁵

Wyniki badania wykazały istotne statystycznie korzyści w zakresie ogólnego czasu przeżycia dla pacjentów leczonych temozolomidem w skojarzeniu z radioterapią. Współczynnik ryzyka (HR) dla ogólnego czasu przeżycia wynosił 1,59 (95% przedział ufności: 1,33-1,91), z wartością p < 0,0001 w teście logarytmicznym rang, co potwierdza wyższą skuteczność terapii skojarzonej. Prawdopodobieństwo przeżycia 2 lat lub dłużej było znacząco większe w grupie leczonej temozolomidem i radioterapią (26%) w porównaniu z grupą otrzymującą wyłącznie radioterapię (10%).<sup data-drug="Temozolomide Glenmark" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio – HR) ogólnego czasu przeżycia wynosił 1,59 (poziom ufności 95% dla HR=1,33 –1,91) z testem logarytmicznym rang p 6

Warto zaznaczyć, że wyniki badania nie potwierdziły jednakowej skuteczności leczenia skojarzonego we wszystkich podgrupach pacjentów. W podgrupie pacjentów w złym stanie ogólnym (WHO PS=2, n=70) ogólny czas przeżycia i czas do wystąpienia progresji były podobne w obu grupach badania. Jednakże, nie zaobserwowano nieakceptowalnego zagrożenia u tych pacjentów.⁷

Glejak złośliwy wykazujący wznowę lub progresję

Skuteczność temozolomidu w leczeniu glejaka wielopostaciowego z wznową lub progresją została oceniona w dwóch badaniach klinicznych. Oba badania objęły pacjentów w dobrym stanie ogólnym, z wartością w skali Karnofskiego (KPS) ≥ 70, u których wcześniej zastosowano leczenie chirurgiczne i radioterapię.⁸

Pierwsze badanie miało charakter nieporównawczy i objęło 138 pacjentów, spośród których 29% otrzymało wcześniej chemioterapię. Drugie badanie było randomizowanym badaniem z grupą kontrolną przyjmującą substancję czynną – prokarbazynę. W tym badaniu uczestniczyło 225 pacjentów, z których 67% było wcześniej poddanych chemioterapii nitrozomocznikiem.⁹

W obu badaniach pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia wolny od progresji (PFS), który oceniano na podstawie wyników obrazowania metodą jądrowego rezonansu magnetycznego (MRI) lub pogorszenia objawów neurologicznych.¹⁰

Wyniki badania nieporównawczego wykazały, że PFS po 6 miesiącach wynosił 19%, mediana czasu przeżycia wolnego od progresji wynosiła 2,1 miesiąca, a mediana ogólnego przeżycia 5,4 miesiąca. Odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie ustalony na podstawie analizy MRI wyniósł 8%.¹¹

W badaniu randomizowanym, z grupą kontrolną przyjmującą substancję czynną, odnotowano istotnie wyższy PFS po 6 miesiącach dla temozolomidu (21%) w porównaniu z prokarbazyną (8%) (p = 0,008, test chi-kwadrat). Mediana PFS wynosiła odpowiednio 2,89 miesiąca dla temozolomidu i 1,88 miesiąca dla prokarbazyny (p = 0,0063, test logarytmiczny rang). Mediana całkowitego przeżycia wynosiła 7,34 miesiąca dla temozolomidu i 5,66 miesiąca dla prokarbazyny (p = 0,33, test logarytmiczny rang). Po 6 miesiącach odsetek pacjentów, którzy przeżyli, był istotnie większy w grupie otrzymującej temozolomid (60%) w porównaniu z grupą otrzymującą prokarbazynę (44%) (p = 0,019, test chi-kwadrat).¹²

Szczególną korzyść z leczenia temozolomidem obserwowano u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali chemioterapię, zwłaszcza gdy ich stan ogólny był dobry (KPS ≥ 80).¹³

Dane dotyczące czasu do pogorszenia stanu neurologicznego również wskazywały na przewagę temozolomidu nad prokarbazyną, podobnie jak dane dotyczące czasu do pogorszenia stanu ogólnego (obniżenie KPS < 70 lub o co najmniej 30 punktów). Mediana czasów do progresji według tych kryteriów była o 0,7 do 2,1 miesiąca dłuższa dla temozolomidu w porównaniu do prokarbazyny (p < 0,01 do 0,03, test logarytmiczny rang).<sup data-drug="Temozolomide Glenmark" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wyniki dotyczące czasu, po którym nastąpiło pogorszenie stanu neurologicznego wykazują przewagę temozolomidu wobec prokarbazyny, podobnie jak dane dotyczące czasu, po którym nastąpiło pogorszenie stanu ogólnego (KPS < 70 lub obniżenie o co najmniej 30 punktów). Według tych kryteriów mediana czasów do progresji wynosiła od 0,7 do 2,1 miesiąca dłużej dla temozolomidu niż dla prokarbazyny (test logarytmiczny rang p = 14

Gwiaździak anaplastyczny wykazujący wznowę

Skuteczność temozolomidu w leczeniu gwiaździaka anaplastycznego z pierwszą wznową oceniano w wieloośrodkowym, prospektywnym badaniu fazy II. Wyniki badania wykazały, że czas przeżycia wolny od progresji po 6 miesiącach wynosił 46%, z medianą PFS na poziomie 5,4 miesiąca. Mediana całkowitego czasu przeżycia wyniosła 14,6 miesiąca.¹⁵

Analiza ogólnych wyników badań przeprowadzona w populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ITT, n=162) wykazała stopień odpowiedzi na leczenie wynoszący 35%, w tym 13 odpowiedzi całkowitych i 43 odpowiedzi częściowych. U 43 pacjentów zaobserwowano stabilizację choroby. Czas przeżycia wolny od objawów po 6 miesiącach dla całej badanej populacji wynosił 44%, z medianą na poziomie 4,6 miesiąca, co było porównywalne z czasem przeżycia wolnym od progresji.¹⁶

Wyniki skuteczności były zbliżone również w analizach uwzględniających podział pacjentów według kryteriów histologicznych. Co istotne, uzyskanie potwierdzonej radiologicznie odpowiedzi na leczenie lub utrzymanie stanu wolnego od progresji wykazywało silną korelację z utrzymaniem lub poprawą jakości życia pacjentów.¹⁷

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Temozolomid był również oceniany w populacji pediatrycznej. W badaniach klinicznych lek podawano doustnie dzieciom w wieku od 3 do 18 lat z glejakiem pnia mózgu wykazującym wznowę lub gwiaździakiem o wysokim stopniu złośliwości wykazującym wznowę. Schemat dawkowania obejmował podawanie leku przez 5 dni, z powtarzaniem cykli co 28 dni. Profil tolerancji temozolomidu w populacji pediatrycznej był porównywalny z profilem obserwowanym u pacjentów dorosłych.¹⁸