Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Concoram 5 mg + 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Concoram

Produkt leczniczy Concoram zawierający bisoprololu fumaran oraz amlodypinę (w postaci bezylanu) został poddany szczegółowym badaniom przedklinicznym w celu oceny bezpieczeństwa stosowania. Poniżej przedstawiono dane dotyczące bezpieczeństwa dla obu substancji czynnych wchodzących w skład preparatu.¹

Dane przedkliniczne dotyczące amlodypiny

Wpływ na rozród i płodność

Badania wpływu na rozród przeprowadzone na szczurach i myszach wykazały istotne zaburzenia w przebiegu porodu oraz rozwoju potomstwa przy zastosowaniu wysokich dawek amlodypiny. Zaobserwowano opóźnienie daty porodu, wydłużenie czasu trwania porodu oraz zmniejszoną przeżywalność potomstwa. Efekty te występowały po zastosowaniu dawek około 50-krotnie wyższych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, w przeliczeniu opartym na mg/kg masy ciała.²

W zakresie wpływu na płodność, nie stwierdzono negatywnego działania amlodypiny podawanej w dawkach do 10 mg/kg na dobę na płodność szczurów. Dawka ta, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała, stanowi wartość 8-krotnie większą od maksymalnej dawki zalecanej u ludzi wynoszącej 10 mg. Badanie obejmowało podawanie leku samcom przez 64 dni oraz samicom przez 14 dni przed łączeniem się w pary.³

W innym badaniu na szczurach, w którym samcom podawano amlodypinę w postaci bezylanu w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg) przez okres 30 dni, zaobserwowano następujące zmiany:⁴

• zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu
• zmniejszenie stężenia testosteronu w osoczu
• zmniejszenie gęstości nasienia
• zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd
• zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Potencjał rakotwórczy

Przeprowadzono długoterminowe badania trwające 2 lata, w których szczury i myszy otrzymywały z pokarmem amlodypinę w stężeniach obliczonych tak, aby zapewnić dawki dobowe 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę. W badaniach tych nie wykazano żadnych dowodów działania rakotwórczego amlodypiny.⁵

Należy zaznaczyć, że największa zastosowana dawka (która w przypadku myszy była zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki u myszy, ale nie u szczurów.⁶

Genotoksyczność

Przeprowadzone badania mutagenności dla amlodypiny nie wykazały żadnego działania zależnego od leku, zarówno na poziomie genów, jak i na poziomie chromosomów.⁷

Dane przedkliniczne dotyczące bisoprololu

Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania bisoprololu, obejmujące ocenę toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na reprodukcję, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka.⁸

Wpływ na reprodukcję

W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję bisoprolol nie wykazywał negatywnego wpływu na płodność ani ogólne zdolności reprodukcyjne badanych zwierząt.⁹

Podobnie jak inne leki beta-adrenolityczne, bisoprolol wykazywał pewien toksyczny wpływ na organizm samicy i rozwój zarodka/płodu. Obserwowane efekty obejmowały:¹⁰

• zmniejszenie przyjmowania pokarmu przez samicę
• niedostateczny przyrost masy ciała u samicy
• zwiększone ryzyko resorpcji płodu
• zmniejszoną masę urodzeniową potomstwa
• opóźnienie rozwoju fizycznego potomstwa

Co istotne, w przeprowadzonych badaniach bisoprolol nie wykazywał działania teratogennego (nie powodował wad wrodzonych u płodów).¹¹