Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Plerixafor Biofar 20 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Plerixafor Biofar

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa pleryksaforu obejmowały szereg aspektów, w tym ocenę toksyczności ostrej i przewlekłej, działania farmakologicznego, potencjału teratogennego oraz właściwości genotoksycznych i kancerogennych. Badania te dostarczyły istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa leku przed jego zastosowaniem klinicznym.¹

Toksyczność ostra i przewlekła

Badania toksyczności ostrej przeprowadzone na gryzoniach wykazały, że podskórne podanie pojedynczej dawki pleryksaforu może powodować ciężkie, choć przemijające objawy nerwowo-mięśniowe. Do obserwowanych objawów należały: brak koordynacji ruchowej, działanie uspokajające (objawiające się zmniejszeniem aktywności), duszność, przyjmowanie pozycji leżącej na brzuchu lub na boku oraz kurcze mięśniowe.²

W badaniach przewlekłych z powtarzanym podawaniem leku stale stwierdzano następujące efekty:³

• Zwiększenie liczby krążących leukocytów – efekt spójny z mechanizmem działania leku polegającym na mobilizacji komórek macierzystych
• Zwiększenie wydalania wapnia i magnezu z moczem u psów i szczurów
• Nieznaczne zwiększenie masy śledziony u szczurów
• Biegunka i tachykardia u psów

Podczas badań histopatologicznych stwierdzono krwiotworzenie pozaszpikowe w wątrobie i śledzionie u psów i/lub szczurów. Co istotne, większość tych objawów obserwowano przy ekspozycji ogólnoustrojowej podobnej lub nieznacznie większej niż ekspozycja stosowana w badaniach klinicznych u ludzi.⁴

Badania u młodych osobników

Przeprowadzono specjalne badania na młodych osobnikach zwierzęcych, obejmujące:⁵

• Badania wyznaczenia zakresów dawki u młodych miniaturowych świń
• Ustalenie zakresu dawkowania u młodych szczurów
• Ostateczne badania u młodych szczurów

Wyniki tych badań były podobne do obserwacji u dorosłych myszy, szczurów i psów. Istotne jest, że marginesy ekspozycji w badaniu młodych szczurów przy maksymalnej tolerowanej dawce (MTD) były co najmniej 18 razy większe w porównaniu z największą kliniczną dawką pediatryczną stosowaną u dzieci w wieku do 18 lat.⁶

Badania farmakologiczne

Badania aktywności receptorowej in vitro wykazały, że pleryksafor w stężeniu 5 mikrogramów/mL (kilkakrotnie wyższym niż maksymalne stężenie osiągane u człowieka) wykazuje umiarkowane lub silne powinowactwo do różnych receptorów, zlokalizowanych głównie na presynaptycznych zakończeniach nerwowych w ośrodkowym i/lub obwodowym układzie nerwowym. Dotyczyło to następujących struktur:⁷

• Kanały wapniowe typu N
• Kanały potasowe SKCa
• Receptory histaminowe H3
• Receptory muskarynowe M1 i M2
• Receptory adrenergiczne α1B i α2C
• Receptory neuropeptydu Y/Y1
• Receptory NMDA

Kliniczne znaczenie tych obserwacji nie zostało jednak ustalone. W badaniach bezpieczeństwa farmakologicznego przeprowadzonych na szczurach, po dożylnym podaniu pleryksaforu zaobserwowano działanie depresyjne na krążenie i oddychanie. Efekt ten wystąpił przy ekspozycji ogólnoustrojowej nieznacznie przekraczającej ekspozycję u pacjentów w badaniach klinicznych. Przy podaniu podskórnym i większej ekspozycji ogólnoustrojowej wystąpiły jedynie efekty związane z układem oddechowym i krążeniem.⁸

Wpływ na rozwój płodu i teratogenność

Białka SDF-1α i CXCR4, których funkcje modyfikuje pleryksafor, odgrywają istotną rolę w rozwoju zarodka i płodu. Badania przedkliniczne wykazały, że pleryksafor może powodować:⁹

• Zwiększenie odsetka resorpcji płodów
• Zmniejszenie masy ciała płodu
• Opóźnienie rozwoju szkieletu
• Zwiększenie odsetka wad wrodzonych u młodych szczurów i królików

Badania na modelach zwierzęcych sugerują, że oś SDF-1α/CXCR4 ma działanie modulacyjne w procesach hematopoezy, naczyniotworzenia oraz rozwoju móżdżku u płodu. U szczurów i królików ekspozycja ogólnoustrojowa na poziomach niewywołujących uchwytnych działań teratogennych była podobna lub mniejsza niż u pacjentów otrzymujących dawki terapeutyczne. Dane wskazują, że działanie teratogenne jest prawdopodobnie związane z farmakodynamicznym mechanizmem działania pleryksaforu.¹⁰

Dystrybucja farmakologiczna

Badania dystrybucji farmakologicznej przeprowadzone na szczurach z zastosowaniem pleryksaforu znakowanego radioaktywnie wykazały jego obecność w narządach układu rozrodczego (jądra, jajniki, macica) po:¹¹

• 2 tygodniach od podania dawki pojedynczej u samców
• podaniu 7 dawek dobowych u samców
• podaniu 7 dawek dobowych u samic

Eliminacja tkankowa produktu przebiegała powoli. Nie przeprowadzono jednak badań oceniających wpływ pleryksaforu na płodność mężczyzn ani na rozwój potomstwa w okresie poporodowym.¹²

Potencjał genotoksyczny i kancerogenny

W odniesieniu do potencjału genotoksycznego, przeprowadzono pełny zestaw testów, które nie wykazały działania genotoksycznego pleryksaforu. Nie prowadzono natomiast badań kancerogenności leku.¹³

Wpływ na nowotwory w modelach przedklinicznych

Badania na modelach in vivo z zastosowaniem przerywanego schematu dawkowania pleryksaforu wykazały różne efekty w zależności od typu nowotworu:¹⁴

• Działanie hamujące rozwój:
  • Chłoniaka nieziarniczego
  • Glejaka
  • Cewiaka nerwowego
  • Ostrej białaczki limfoblastycznej

Interesującą obserwacją było przyspieszenie rozwoju chłoniaka nieziarniczego po 28 dniach leczenia pleryksaforem. Jednakże, ze względu na krótkotrwały okres dawkowania pleryksaforu u ludzi, oczekuje się, że ryzyko związane z tym efektem jest niewielkie.¹⁵