Właściwości farmakokinetyczne pleryksaforu

Charakterystyka farmakokinetyczna pleryksaforu została dokładnie zbadana w grupie pacjentów z rozpoznaniem chłoniaka i szpiczaka mnogiego. Pacjenci otrzymywali dawkę 0,24 mg/kg masy ciała po wcześniejszym leczeniu wprowadzającym G-CSF (10 mikrogramów/kg mc. raz na dobę przez 4 kolejne dni). Uzyskane dane farmakokinetyczne dostarczają szczegółowych informacji na temat procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leku.¹

Wchłanianie

Po wstrzyknięciu podskórnym pleryksafor charakteryzuje się szybkim wchłanianiem, z osiągnięciem maksymalnego stężenia (tmax) po około 30-60 minutach. Maksymalne stężenie pleryksaforu w osoczu (Cmax) po podaniu podskórnym w dawce 0,24 mg/kg mc., poprzedzonym 4-dniowym leczeniem wprowadzającym G-CSF, wynosiło 887 ±217 ng/mL. Ekspozycja ogólnoustrojowa mierzona jako wartość AUC0-24 (pole pod krzywą zależności stężenia od czasu) wynosiła 4337 ±922 ng·h/mL.²

Dystrybucja

Pleryksafor wiąże się z białkami osocza ludzkiego w umiarkowanym stopniu, nieprzekraczającym 58%. Pozorna objętość dystrybucji leku u ludzi wynosi 0,3 l/kg, co wskazuje, że pleryksafor znajduje się głównie (choć nie wyłącznie) w przestrzeni pozanaczyniowej.³

Metabolizm

Badania in vitro wykazały, że pleryksafor nie jest metabolizowany przez mikrosomy wątroby ani przez pierwotne hepatocyty ludzkiej wątroby. Lek nie wykazuje również działania hamującego wobec głównych enzymów metabolizujących leki w obrębie układu CYP-450, w tym izoenzymów: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oraz 3A4/5. Dodatkowo, w badaniach ludzkich hepatocytów in vitro udowodniono, że pleryksafor nie indukuje enzymów CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4. Uzyskane wyniki wskazują na bardzo niskie ryzyko interakcji lekowych z udziałem układu enzymatycznego P-450 podczas stosowania pleryksaforu.⁴

Eliminacja

Główną drogą eliminacji pleryksaforu jest wydalanie przez nerki. U zdrowych ochotników z prawidłową czynnością nerek po zastosowaniu dawki 0,24 mg/kg mc., około 70% podanej dawki wydalało się z moczem w niezmienionej postaci w ciągu pierwszych 24 godzin. Okres półtrwania fazy eliminacji z osocza (t1/2) wynosi 3-5 godzin. W badaniach in vitro z wykorzystaniem modeli komórkowych MDCKII i MDCKII-MDR1 wykazano, że pleryksafor nie działa jako substrat ani inhibitor glikoproteiny P, co ma istotne znaczenie dla potencjalnych interakcji lekowych na poziomie transporterów błonowych.⁵

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Badania przeprowadzone na pacjentach z zaburzeniami czynności nerek wykazały istotny wpływ tych zaburzeń na farmakokinetykę pleryksaforu. Po podaniu pojedynczej dawki 0,24 mg/kg mc. obserwowano zmniejszenie klirensu nerkowego leku, które korelowało z wartością klirensu kreatyniny (CrCl). Średnie wartości AUC0-24 pleryksaforu wykazywały wyraźny wzrost wraz z nasileniem dysfunkcji nerek:

Należy podkreślić, że zaburzenia czynności nerek, pomimo wyraźnego wpływu na parametry AUC, nie wpływały na wartość maksymalnego stężenia leku (Cmax).⁶

Wpływ płci

Przeprowadzona populacyjna analiza farmakokinetyczna nie wykazała istotnego związku pomiędzy płcią pacjenta a parametrami farmakokinetycznymi pleryksaforu. Oznacza to, że płeć nie jest czynnikiem wpływającym na dawkowanie leku.⁷

Pacjenci w podeszłym wieku

Podobnie jak w przypadku płci, także wiek pacjenta nie wpływa na farmakokinetykę pleryksaforu, co potwierdzono w populacyjnej analizie farmakokinetycznej. Oznacza to brak konieczności dostosowywania dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku wyłącznie na podstawie kryterium wieku.⁸

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę pleryksaforu oceniano również u 48 pacjentów pediatrycznych (w wieku od 1 roku do mniej niż 18 lat) z guzami litymi. Badanie obejmowało podanie podskórne leku w trzech różnych dawkach: 0,16 mg/kg mc., 0,24 mg/kg mc. i 0,32 mg/kg mc., w połączeniu ze standardową mobilizacją (G-CSF z chemioterapią lub bez chemioterapii).

Na podstawie modelowania farmakokinetycznego w populacji pediatrycznej wykazano, że dawkowanie oparte na mikrogramach/kg masy ciała powoduje zwiększenie ekspozycji na pleryksafor wraz ze wzrostem masy ciała. Przy zastosowaniu schematu dawkowania 240 μg/kg mc., średnia ekspozycja na pleryksafor (AUC0-24h) jest znacząco niższa u młodszych pacjentów pediatrycznych w porównaniu do pacjentów dorosłych:

W oparciu o modelowanie farmakokinetyczne w populacji pediatrycznej wykazano, że przy zastosowaniu wyższej dawki 320 mikrogramów/kg mc., średnia ekspozycja na pleryksafor u dzieci i młodzieży jest zdecydowanie bliższa tej obserwowanej u dorosłych otrzymujących standardową dawkę 240 mikrogramów/kg mc. Warto podkreślić, że skuteczną mobilizację liczby komórek CD34+ we krwi obwodowej zaobserwowano w drugim etapie badania u pacjentów pediatrycznych, co potwierdza aktywność farmakodynamiczną leku także w tej grupie wiekowej.⁹