Właściwości farmakodynamiczne
Plerixafor Biofar 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne pleryksaforu

Pleryksafor należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako „Inne leki immunostymulujące” i jest oznaczony kodem ATC: L03AX16. Jest to substancja aktywna produktu leczniczego Plerixafor Biofar, dostępnego w postaci roztworu do wstrzykiwań o stężeniu 20 mg/ml.¹

Mechanizm działania

Pleryksafor stanowi pochodną bicyklamową, działającą jako odwracalny antagonista receptora chemokinowego CXCR4. Jego działanie polega na blokowaniu wiązania natywnego ligandu – zrębowego czynnika-1α (SDF-1α, znany również jako CXCL12) z receptorem CXCR4. Mechanizm działania prowadzący do zwiększenia leukocytozy i liczby krążących macierzystych komórek progenitorowych opiera się na zerwaniu połączenia między natywnym ligandem a receptorem CXCR4, co skutkuje uwolnieniem do krwi krążącej zarówno komórek dojrzałych, jak i multipotencjalnych. Po podaniu pleryksaforu następuje mobilizacja prawidłowych funkcjonalnie komórek CD34+, które są zdolne do przejęcia funkcji krwiotwórczej i repopulacji hematopoetycznej.²

Profil farmakodynamiczny

Badania farmakodynamiczne przeprowadzone u zdrowych ochotników wykazały, że podczas monoterapii pleryksaforem maksymalna mobilizacja komórek CD34+ występuje w ciągu 6-9 godzin od podania leku. Natomiast w przypadku terapii skojarzonej pleryksaforu z G-CSF (czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów) u zdrowych ochotników, w dawkach identycznych jak w badaniach klinicznych, obserwowano utrzymujące się zwiększenie liczby komórek CD34+ we krwi obwodowej przez okres 4-18 godzin po podaniu pleryksaforu, przy czym maksymalną odpowiedź odnotowano między 10 a 14 godziną.³

Porównanie dawki stałej i zależnej od masy ciała

W celu porównania farmakokinetyki i farmakodynamiki pleryksaforu przeprowadzono badanie u pacjentów z chłoniakiem nieziarniczym (N=61), w którym zastosowano dwa schematy dawkowania: 0,24 mg/kg masy ciała lub stałą dawkę 20 mg. Badanie obejmowało pacjentów o masie ciała mniejszej lub równej 70 kg (średnia masa ciała: 63,7 kg, minimalna: 34,2 kg, maksymalna: 70 kg). Wykazano, że stała dawka 20 mg prowadzi do 1,43-krotnie zwiększonej ekspozycji na produkt (AUC0-10h) w porównaniu z dawką 0,24 mg/kg masy ciała. Stała dawka 20 mg wykazała również numerycznie wyższy wskaźnik odpowiedzi w osiąganiu docelowego poziomu ≥ 5 x 10⁶ komórek CD34+/kg masy ciała (60,0% wobec 54,8% według lokalnych danych laboratoryjnych oraz 63,3% wobec 51,6% według centralnych danych laboratoryjnych). Mediana czasu do osiągnięcia docelowego poziomu wynosiła 3 dni w obu grupach, a profil bezpieczeństwa był porównywalny. Masa ciała 83 kg została przyjęta jako punkt odcięcia dla zmiany dawkowania ze stałej dawki na dawkę opartą o masę ciała (83 kg x 0,24 mg = 19,92 mg/kg masy ciała).⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania kliniczne u dorosłych

Skuteczność i bezpieczeństwo pleryksaforu oceniano w dwóch randomizowanych badaniach III fazy z grupą kontrolną u pacjentów z chłoniakiem nieziarniczym (badanie AMD3100-3101) lub szpiczakiem mnogim (badanie AMD3100-3102). W obu badaniach pacjenci otrzymywali pleryksafor w dawce 0,24 mg/kg masy ciała lub placebo wieczorem przed aferezą, a także G-CSF w dawce 10 mikrogramów/kg masy ciała rano przez 4 dni przed podaniem pierwszej dawki pleryksaforu lub placebo oraz codziennie rano przed aferezą.⁵

Badanie AMD3100-3101 u pacjentów z chłoniakiem nieziarniczym

W badaniu AMD3100-3101 główny złożony punkt końcowy, określony jako odsetek pacjentów, u których uzyskano ≥5 x 10⁶ komórek CD34+/kg masy ciała w ciągu ≤4 dni aferezy z udanym wszczepieniem, został osiągnięty u 57,3% pacjentów w grupie otrzymującej pleryksafor i G-CSF w porównaniu do 18,9% pacjentów w grupie placebo i G-CSF (p<0,001). Ponadto, wartość ≥2 x 10⁶ komórek/kg w ciągu ≤4 dni aferezy z udanym wszczepieniem uzyskano u 84,0% pacjentów leczonych pleryksaforem i G-CSF w porównaniu do 43,2% pacjentów otrzymujących placebo i G-CSF (p<0,001).⁶

Odsetek pacjentów, u których uzyskano ≥5 x 10⁶ komórek CD34+/kg masy ciała, był systematycznie wyższy w grupie otrzymującej pleryksafor i G-CSF w porównaniu do grupy placebo i G-CSF po każdym dniu aferezy. Po pierwszym dniu aferezy odsetek ten wynosił 27,9% w grupie pleryksaforu vs 4,2% w grupie placebo, po drugim dniu 49,1% vs 14,2%, po trzecim dniu 57,7% vs 21,6%, a po czwartym dniu 65,6% vs 24,2%.⁷

Badanie AMD3100-3102 u pacjentów ze szpiczakiem mnogim

W badaniu AMD3100-3102 główny złożony punkt końcowy, określony jako odsetek pacjentów, u których uzyskano ≥6 x 10⁶ komórek CD34+/kg masy ciała w ciągu ≤2 dni aferezy, został osiągnięty u 70,3% pacjentów w grupie pleryksaforu i G-CSF w porównaniu do 34,4% pacjentów w grupie placebo i G-CSF (p<0,001).⁸

Podobnie jak w badaniu z pacjentami z chłoniakiem nieziarniczym, odsetek pacjentów ze szpiczakiem mnogim, u których uzyskano ≥6 x 10⁶ komórek CD34+/kg masy ciała, był systematycznie wyższy w grupie pleryksaforu i G-CSF w porównaniu do grupy placebo i G-CSF po każdym dniu aferezy. Po pierwszym dniu aferezy odsetek ten wynosił 54,2% w grupie pleryksaforu vs 17,3% w grupie placebo, po drugim dniu 77,9% vs 35,3%, po trzecim dniu 86,8% vs 48,9%, a po czwartym dniu 86,8% vs 55,9%.⁹

Procedura ratunkowa

W badaniu AMD3100-3101 u pacjentów z chłoniakiem nieziarniczym, 62 osoby (10 pacjentów z grupy pleryksafor + G-CSF i 52 pacjentów z grupy placebo + G-CSF), u których nie udało się zmobilizować wystarczającej liczby komórek CD34+ i tym samym nie można było przeprowadzić przeszczepienia, zakwalifikowano do otwartej procedury ratunkowej z zastosowaniem pleryksaforu w skojarzeniu z G-CSF. W tej grupie u 55% pacjentów (34 z 62) udało się zmobilizować ≥2 x 10⁶/kg masy ciała komórek CD34+ i uzyskać skuteczne wszczepienie.¹⁰

W badaniu AMD3100-3102 u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, 7 pacjentów (wszyscy z grupy placebo + G-CSF) otrzymało leczenie ratunkowe. W tej grupie u 100% pacjentów (7 z 7) udało się zmobilizować ≥2 x 10⁶/kg masy ciała komórek CD34+ i uzyskać skuteczne wszczepienie.¹¹

Wszczepienie i przeżycie

Badacz ustalał dawkę macierzystych komórek krwiotwórczych do każdego przeszczepu, przy czym nie zawsze wszystkie pobrane komórki macierzyste były przeszczepiane. W badaniach III fazy u wszystkich pacjentów w grupie otrzymującej pleryksafor i otrzymujących placebo uzyskano podobną medianę czasu do wszczepienia neutrofilów (10-11 dni) oraz funkcji krwiotwórczej (18-20 dni) i czas przeżycia przeszczepu (do 12 miesięcy).¹²

Podobne parametry mobilizacji i wszczepienia uzyskano również w dodatkowych badaniach II fazy, w których pleryksafor podawano w dawce 0,24 mg/kg masy ciała rano w dniu aferezy lub wieczorem poprzedniego dnia u pacjentów z rozpoznaniem chłoniaka nieziarniczego, ziarnicy złośliwej lub szpiczaka mnogiego.¹³

Zwiększenie liczby komórek CD34+

W badaniach z grupą kontrolną otrzymującą placebo oceniano wielokrotność zwiększenia liczby komórek CD34+ we krwi obwodowej (komórek/mikrolitr) w okresie 24 godzin od dnia przed pierwszą aferezą do momentu tuż przed analizą wyników pierwszej aferezy. W tym 24-godzinnym okresie pierwszą dawkę pleryksaforu 0,24 mg/kg masy ciała lub placebo podawano na 10-11 godzin przed aferezą.¹⁴

W badaniu AMD3100-3101 u pacjentów z chłoniakiem nieziarniczym, mediana wielokrotności zwiększenia liczby komórek CD34+ we krwi obwodowej wyniosła 5,0 w grupie pleryksaforu i G-CSF (średnia 6,1, SD = 5,4) w porównaniu do 1,4 w grupie placebo i G-CSF (średnia 1,9, SD = 1,5). Natomiast w badaniu AMD3100-3102 u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, mediana wielokrotności zwiększenia liczby komórek CD34+ wyniosła 4,8 w grupie pleryksaforu i G-CSF (średnia 6,4, SD = 6,8) w porównaniu do 1,7 w grupie placebo i G-CSF (średnia 2,4, SD = 7,3).¹⁵

Badania u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego pleryksafor u dzieci w wieku 0 do 1 roku z mielosupresją spowodowaną chemioterapią nowotworów złośliwych, która wymaga autologicznego przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych.¹⁶

Przeprowadzono otwarte, wieloośrodkowe, kontrolowane badanie oceniające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania pleryksaforu u dzieci i młodzieży z guzami litymi (w tym z nerwiakiem zarodkowym współczulnym (neuroblastoma), mięsakami, mięsakiem Ewinga) lub chłoniakiem, kwalifikujących się do autologicznego przeszczepu krwiotwórczych komórek macierzystych. Z badania wykluczono pacjentów z białaczką, z utrzymującym się zajęciem szpiku kostnego w wysokim procencie przed mobilizacją lub pacjentów poddanych wcześniej przeszczepowi komórek macierzystych.¹⁷

W badaniu tym 45 pacjentów w wieku od 1 roku do mniej niż 18 lat randomizowano w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej 0,24 mg/kg masy ciała pleryksaforu i standardową mobilizację (G-CSF z chemioterapią lub bez chemioterapii) w porównaniu z grupą kontrolną (tylko standardowa mobilizacja). Średni wiek pacjentów wynosił 5,3 lat (zakres: 1-18 lat) w ramieniu pleryksaforu i 4,7 lat (zakres: 1-17 lat) w ramieniu kontrolnym. Tylko jeden pacjent w wieku poniżej 2 lat został randomizowany do grupy leczonej pleryksaforem.¹⁸

Zaobserwowano nierównowagę między grupami w początkowej liczbie komórek CD34+ we krwi obwodowej w dniu przed pierwszą aferezą (tj. przed podaniem pleryksaforu), przy czym u pacjentów w ramieniu pleryksaforu odnotowano mniejszą liczbę krążących komórek CD34+. Mediana początkowej liczby komórek CD34+ we krwi obwodowej wynosiła 15 komórek/mikrolitr w ramieniu pleryksaforu w porównaniu z 35 komórkami/mikrolitr w ramieniu kontrolnym.¹⁹

Pierwotna analiza wykazała, że u 80% pacjentów w ramieniu pleryksaforu wystąpiło przynajmniej podwojenie liczby komórek CD34+ we krwi obwodowej, obserwowane od rana w dniu poprzedzającym pierwszą planowaną aferezę do rana przed aferezą, w porównaniu z 28,6% pacjentów w ramieniu kontrolnym (p=0,0019). Mediana wzrostu liczby komórek CD34+ we krwi obwodowej od wartości wyjściowej do dnia aferezy w ramieniu pleryksaforu była 3,2-krotna w porównaniu z 1,4-krotną w ramieniu kontrolnym.²⁰