Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Doksazosyna

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania doksazosyny

Dane przedkliniczne dotyczące doksazosyny pochodzą z kompleksowych badań oceniających bezpieczeństwo tej substancji w różnych aspektach farmakologicznych. Dostępne dane pochodzą z konwencjonalnych badań farmakologicznych na zwierzętach oceniających bezpieczeństwo, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, badań genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz wpływu na płodność i rozwój potomstwa, a także tolerancji przez układ pokarmowy.^{1 2}

Karcynogeneza

Przeprowadzone badania dotyczące potencjalnego działania rakotwórczego doksazosyny obejmowały długotrwałe, trwające do 24 miesięcy, podawanie substancji w diecie zwierząt laboratoryjnych. W badaniach tych stosowano maksymalne tolerowane dawki wynoszące 40 mg/kg masy ciała na dobę u szczurów oraz 120 mg/kg masy ciała na dobę u myszy. W żadnym z tych badań nie wykazano dowodów na możliwe działanie rakotwórcze doksazosyny.^{3 4}

Warto zauważyć, że największe dawki stosowane w badaniach na szczurach i myszach wiązały się z obszarami AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie – miara ekspozycji ustrojowej) odpowiednio 8-krotnie i 4-krotnie większymi niż wartości AUC u ludzi otrzymujących doksazosynę w dawce 16 mg na dobę.^{5 6}

Mutageneza

Przeprowadzone badania mutagenności nie wykazały żadnego mutagennego działania doksazosyny ani jej metabolitów zarówno na poziomie chromosomalnym, jak i subchromosomalnym.^{7 8} Te kompleksowe badania potwierdziły brak potencjału genotoksycznego doksazosyny, co jest istotnym aspektem bezpieczeństwa stosowania tego leku.⁹

Wpływ na płodność

Badania przeprowadzone na szczurach wykazały zmniejszenie płodności u samców, którym podawano doustnie doksazosynę w dawkach 20 mg/kg masy ciała na dobę. Warto podkreślić, że nie zaobserwowano tego efektu przy niższych dawkach 5 i 10 mg/kg masy ciała na dobę.^{10 11}

Dawka 20 mg/kg masy ciała na dobę odpowiada 4-krotności ekspozycji (w oparciu o AUC) uzyskiwanej u ludzi przy dawce 12 mg na dobę.¹² Co istotne, obserwowany wpływ na płodność samców szczurów był całkowicie odwracalny i ustępował w ciągu dwóch tygodni od odstawienia produktu.^{13 14}

W dostępnej literaturze nie zgłaszano żadnych przypadków wpływu doksazosyny na płodność męską u ludzi.^{15 16}

Wpływ na rozwój płodu

W badaniach na zwierzętach nie zaobserwowano skutków teratogennych doksazosyny, co oznacza, że substancja nie wykazywała działania powodującego wady rozwojowe płodu.^{17 18} Niemniej jednak, zaobserwowano zmniejszenie przeżywalności płodu przy stosowaniu bardzo wysokich dawek doksazosyny.¹⁹

U zwierząt zaobserwowano zmniejszenie przeżywalności płodu w dawkach około 300 razy większych niż maksymalna zalecana dawka dla człowieka.^{20 21}

Przenikanie do mleka

Przeprowadzono również badania dotyczące przenikania doksazosyny do mleka matek. Badania przeprowadzone na karmiących samicach szczura, którym podano doustnie pojedynczą dawkę promieniotwórczej (znakowanej izotopowo) doksazosyny, wykazały kumulację tej substancji w mleku szczurów.^{22 23}

W szczególności badania na karmiących samicach szczura, którym podano pojedynczą dawkę doustną wynoszącą 1 mg/kg masy ciała, znakowaną [2-14C]-doksazosyny, wykazały kumulowanie się doksazosyny w mleku szczurów w maksymalnym stężeniu 20-krotnie większym niż stężenie obserwowane w osoczu karmiącej samicy szczura.^{24 25}

Bezpieczeństwo farmakologiczne

Podsumowując, dane niekliniczne uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania doksazosyny, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka.^{26 27}