Właściwości farmakokinetyczne
Klertis 12,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne sunitynibu

Szczegółowa charakterystyka farmakokinetyczna sunitynibu została opracowana na podstawie badań obejmujących 135 zdrowych ochotników oraz 266 pacjentów z guzami litymi. Zaobserwowano podobne profile farmakokinetyczne u wszystkich badanych populacji, zarówno wśród pacjentów z guzami litymi, jak i zdrowych ochotników.¹

Wchłanianie i dystrybucja

Po doustnym podaniu sunitynibu maksymalne stężenie w osoczu (C_max) osiągane jest zazwyczaj po 6-12 godzinach (t_max). Istotne jest, że przyjmowanie pokarmu nie wpływa na biodostępność leku, co ułatwia stosowanie w praktyce klinicznej.²

Badania wykazały, że sunitynib oraz jego podstawowy czynny metabolit wiążą się w znacznym stopniu z białkami osocza – odpowiednio w 95% i 90%, niezależnie od stężenia leku. Objętość dystrybucji (V_d) sunitynibu jest bardzo duża i wynosi 2230 l, co świadczy o znacznej penetracji leku do tkanek organizmu.³

Liniowość dawki i kumulacja

W zakresie dawkowania od 25 do 100 mg obserwuje się liniową zależność między dawką a parametrami farmakokinetycznymi – pole pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu (AUC) oraz C_max zwiększają się proporcjonalnie do zastosowanej dawki. Podczas wielokrotnego podawania leku w ciągu doby dochodzi do jego kumulacji – stężenie sunitynibu wzrasta 3-4 krotnie, natomiast stężenie jego podstawowego czynnego metabolitu zwiększa się 7-10 krotnie.⁴

Stan równowagi stężeń sunitynibu i jego podstawowego czynnego metabolitu zostaje osiągnięty między 10. a 14. dniem terapii. W tym okresie łączne stężenie osoczowe sunitynibu i jego podstawowego czynnego metabolitu wynosi 62,9-101 ng/ml. Jest to stężenie docelowe, które na podstawie badań przedklinicznych uznano za skuteczne w hamowaniu fosforylacji receptorów in vitro, co prowadzi do zatrzymania i/lub zmniejszenia wzrostu guzów in vivo. Podstawowy czynny metabolit odpowiada za 23-37% całkowitej ekspozycji na lek.⁵

Co istotne, nie obserwuje się znaczących zmian farmakokinetyki sunitynibu ani jego podstawowego czynnego metabolitu podczas wielokrotnego podawania leku w ciągu doby lub w trakcie powtarzanych cyklów w badanych schematach dawkowania.⁶

Metabolizm

Sunitynib podlega przede wszystkim procesowi metabolizmu przy udziale izoenzymu CYP3A4, który katalizuje powstawanie głównego czynnego metabolitu – dezetylosunitynibu. Metabolit ten następnie podlega dalszym przemianom katalizowanym również przez izoenzym CYP3A4. Ze względu na kluczową rolę izoenzymu CYP3A4 w metabolizmie sunitynibu, należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami lub inhibitorami tego izoenzymu, ponieważ mogłoby to prowadzić do istotnych zmian stężenia sunitynibu w osoczu.⁷

Badania in vitro wykazały, że sunitynib i jego podstawowy czynny metabolit prawdopodobnie nie przyspieszają w stopniu istotnym klinicznie metabolizmu innych substancji czynnych metabolizowanych przez izoenzymy cytochromu P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 i CYP4A9/11), co ustalono na podstawie obliczonych wartości stałej K_i.⁸

Eliminacja

Sunitynib wydalany jest głównie z kałem (61%), natomiast drogą nerkową eliminowane jest 16% podanej dawki w postaci niezmienionej oraz metabolitów. Sunitynib i jego podstawowy czynny metabolit stanowią główne związki wykrywane w osoczu, moczu i kale, odpowiadając odpowiednio za 91,5%, 86,4% i 73,8% całkowitej radioaktywności w zebranych próbkach. Pozostałe metabolity zostały zidentyfikowane w moczu i kale, jednak zazwyczaj nie były wykrywane w osoczu.⁹

Całkowity klirens sunitynibu po podaniu doustnym (CL/F) mieści się w zakresie 34-62 l/h. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom okres półtrwania sunitynibu wynosi około 40-60 godzin, zaś jego podstawowego czynnego metabolitu dietylowego 80-110 godzin.¹⁰

Interakcje z transporterami

Badania in vitro wykazały, że sunitynib jest substratem BCRP (białka oporności raka piersi), należącego do grupy transporterów aktywnie usuwających substancje poza komórkę. W badaniu A6181038 oceniano wpływ jednoczesnego podawania gefitynibu (inhibitora BCRP) na farmakokinetykę sunitynibu. Wyniki wykazały, że równoczesne stosowanie nie wpływało w sposób klinicznie istotny na wartości C_max i AUC sunitynibu ani łącznie sunitynibu i jego metabolitu.¹¹

Badanie A6181038 było wieloośrodkowym, otwartym badaniem fazy I/II, mającym na celu ocenę bezpieczeństwa, tolerancji, ustalenie maksymalnej tolerowanej dawki oraz aktywności przeciwnowotworowej sunitynibu stosowanego w skojarzeniu z gefitynibem u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC). Jako drugorzędowy punkt końcowy oceniano parametry farmakokinetyczne gefitynibu (dawka dobowa 250 mg) i sunitynibu (dawka dobowa 37,5 mg w kohorcie nr 1 [n=4] i 50 mg w kohorcie nr 2 [n=7]) w schemacie 4 tygodnie leczenia i 2 tygodnie przerwy.¹²

Zmiany wartości parametrów farmakokinetycznych sunitynibu podczas jednoczesnego stosowania z gefitynibem nie były klinicznie istotne i nie wskazywały na występowanie istotnych interakcji. Należy jednak zaznaczyć, że ze względu na małą liczbę uczestników badania (n=11) oraz umiarkowaną do dużej zmienność osobniczą w zakresie parametrów farmakokinetycznych, wyniki te trzeba interpretować z ostrożnością.¹³

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Ponieważ sunitynib i jego główny metabolit są metabolizowane przede wszystkim przez wątrobę, oceniono wpływ zaburzeń czynności tego narządu na farmakokinetykę leku. Całkowita ekspozycja na sunitynib podany w pojedynczej dawce była podobna u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A i B według klasyfikacji Childa-Pugh) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby.¹⁴

Nie przeprowadzono badań z sunitynibem u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C według klasyfikacji Childa-Pugh). Z badań klinicznych dotyczących stosowania sunitynibu u pacjentów z nowotworami wykluczono osoby z aktywnością AlAT lub AspAT przekraczającą o ponad 2,5 x górną granicę normy, lub o ponad 5,0 x górną granicę normy, gdy zwiększenie to wiązało się z przerzutami do wątroby.¹⁵

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Przeprowadzone analizy farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że klirens pozorny sunitynibu (CL/F) nie zależy od klirensu kreatyniny (CLkr) w ocenianym zakresie stężeń (42-347 ml/min). Ekspozycja ogólnoustrojowa po pojedynczej dawce sunitynibu była podobna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLkr 80 ml/min).<sup data-drug="Klertis" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Populacyjne analizy farmakokinetyki wykazały, że klirens pozorny sunitynibu (CL/F) nie jest uzależniony od klirensu kreatyniny (CLkr) w ocenianym zakresie stężeń (42–347 ml/min). Ekspozycja ogólnoustrojowa po pojedynczej dawce sunitynibu była podobna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLkr 80 ml/min).”>16

Warto zauważyć, że u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD), mimo iż sunitynib i jego główny metabolit nie były eliminowane przez hemodializę, całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa była mniejsza o 47% dla sunitynibu i 31% dla głównego metabolitu w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.¹⁷

Wpływ masy ciała i sprawności fizycznej

Przeprowadzone analizy danych demograficznych pod kątem farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej w zależności od masy ciała pacjenta czy też jego sprawności fizycznej ocenianej za pomocą kwestionariusza Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).¹⁸

Wpływ płci

Dostępne dane wskazują, że kobiety mogą mieć o około 30% mniejszy pozorny klirens (CL/F) sunitynibu w porównaniu do mężczyzn. Różnica ta nie wymaga jednak dostosowywania dawki początkowej.¹⁹

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Dane dotyczące stosowania sunitynibu w populacji pediatrycznej są ograniczone. Przeprowadzono jednak analizy farmakokinetyki populacyjnej danych zbiorczych zebranych od dorosłych pacjentów z GIST (nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego) i guzami litymi oraz od dzieci i młodzieży z guzami litymi. W celu oceny wpływu wieku oraz rozmiaru ciała (całkowitej masy ciała lub powierzchni ciała), jak również innych zmiennych kowariancji na istotne parametry farmakokinetyczne dla sunitynibu oraz jego czynnego metabolitu, przeprowadzono analizy krokowego modelowania zmiennych kowariancji (ang. stepwise covariate modelling analyses).²⁰

Wśród analizowanych zmiennych związanych z wiekiem i rozmiarem ciała, najważniejszym czynnikiem wpływającym na pozorny klirens sunitynibu okazał się wiek – im młodszy pacjent pediatryczny, tym mniejszy pozorny klirens leku. Podobnie powierzchnia ciała istotnie wpływała na pozorny klirens czynnego metabolitu – im mniejsza powierzchnia ciała, tym mniejszy pozorny klirens metabolitu.²¹

Dodatkowo przeprowadzono zintegrowaną populacyjną analizę farmakokinetyczną danych zbiorczych z 3 badań klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 11 lat i od 12 do 17 lat (2 badania kliniczne u dzieci i młodzieży z guzami litymi i 1 badanie kliniczne u dzieci i młodzieży z GIST). Analiza ta wykazała, że wyjściowe pole powierzchni ciała (BSA) stanowiło istotną współzmienną wpływającą na pozorny klirens sunitynibu i jego czynnego metabolitu.²²

Na podstawie przeprowadzonych analiz przewiduje się, że po podaniu dawki około 20 mg/m² pc. na dobę (zakres BSA: 1,10-1,87 m²) u dzieci i młodzieży uzyska się porównywalną ekspozycję na sunitynib i jego czynny metabolit w osoczu, jak u dorosłych pacjentów z GIST leczonych dawką 50 mg na dobę według schematu 4/2 (AUC 1233 ng*h/ml).²³

W badaniach pediatrycznych dawka początkowa sunitynibu wynosiła 15 mg/m² pc. (na podstawie maksymalnej tolerowanej dawki ustalonej w badaniu fazy I z eskalacją dawki). U pacjentów pediatrycznych z GIST dawkę tę następnie zwiększano do 22,5 mg/m² pc., a później do 30 mg/m² pc. (tak aby nie przekroczyć dawki całkowitej wynoszącej 50 mg/dobę), biorąc pod uwagę indywidualne bezpieczeństwo i tolerancję pacjenta.²⁴

Według opublikowanych danych literaturowych, u pacjentów pediatrycznych z GIST obliczona dawka początkowa mieściła się w zakresie od 16,6 mg/m² pc. do 36 mg/m² pc. i mogła zostać zwiększona do 40,4 mg/m² pc. (nie przekraczając dawki całkowitej 50 mg na dobę).²⁵