Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Klertis

Dane przedkliniczne dotyczące sunitynibu, substancji czynnej produktu leczniczego Klertis, obejmują wyniki badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz wpływu na rozród i rozwój potomstwa. Badania te dostarczają istotnych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku przed wprowadzeniem go do badań klinicznych u ludzi.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności trwających do 9 miesięcy, przeprowadzonych na szczurach i małpach, sunitynib wykazywał wpływ na liczne układy i narządy przy istotnych klinicznie stężeniach w osoczu. Podstawowymi narządami docelowymi były:²

• Przewód pokarmowy – obserwowano nudności i biegunki u małp
• Nadnercza – stwierdzono przekrwienie kory i/lub krwotoki u szczurów i małp, z martwicą i następującym po niej włóknieniem u szczurów
• Układ limfatyczny i krwiotwórczy – odnotowano zmniejszenie liczby komórek szpiku kostnego i zanik tkanki limfoidalnej grasicy, śledziony i węzłów chłonnych
• Trzustka zewnątrzwydzielnicza – wystąpiła degranulacja komórek pęcherzykowych z martwicą pojedynczych komórek
• Ślinianki – zaobserwowano przerost gronek
• Stawy – stwierdzono zgrubienie płytki wzrostu
• Narządy rozrodcze żeńskie – zanik macicy i zmniejszony wzrost pęcherzyków jajnikowych

Dodatkowo w innych badaniach zaobserwowano również:³

• Wpływ na układ sercowo-naczyniowy – wydłużenie odstępu QTc i zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory serca (LVEF)
• Wpływ na układ moczowy – rozrost komórek mezangium w nerkach
• Układ pokarmowy – krwotok z przewodu pokarmowego i do jamy ustnej
• Układ endokrynny – przerost komórek płata przedniego przysadki
• Układ rozrodczy męski – zanik kanalików jądrowych

Warto podkreślić, że zmiany w obrębie macicy (zanik błony śluzowej) i płytki wzrostowej kości (zgrubienie nasad kostnych lub dysplazja chrząstki) są prawdopodobnie związane z farmakologicznym działaniem sunitynibu. Istotne jest, że większość obserwowanych zmian była odwracalna po 2-6 tygodniach od zakończenia leczenia.⁴

Genotoksyczność

Potencjał genotoksyczny sunitynibu został dokładnie oceniony w badaniach in vitro oraz in vivo. Wyniki tych badań wykazały, że:⁵

• Sunitynib nie wykazywał właściwości mutagennych w badaniach bakteryjnych z zastosowaniem aktywacji metabolicznej przez wątrobę szczura
• Nie indukował strukturalnych aberracji chromosomalnych w ludzkich limfocytach krwi obwodowej in vitro
• Obserwowano poliploidię (liczbowe aberracje chromosomalne) w ludzkich limfocytach krwi obwodowej in vitro, zarówno w przypadku zastosowania aktywacji metabolicznej, jak i bez niej
• Sunitynib nie wykazywał działania klastogennego w szczurzym szpiku kostnym in vivo

Należy zauważyć, że nie przeprowadzono oceny potencjalnej genotoksyczności głównego czynnego metabolitu sunitynibu.⁶

Działanie rakotwórcze

Badania rakotwórczości sunitynibu zostały przeprowadzone na modelach zwierzęcych, a ich wyniki dostarczyły istotnych informacji na temat potencjalnego ryzyka kancerogennego. Przeprowadzono trzy kluczowe badania:⁷

1. Miesięczne badanie określające zakres dawek u myszy transgenicznych rasH2:
   • Dawki: 0, 10, 25, 75 lub 200 mg/kg mc. na dobę podawane doustnie w sposób ciągły
   • Wyniki: Rak i rozrost gruczołów Brunnera w dwunastnicy obserwowano przy największej badanej dawce (200 mg/kg mc. na dobę)
2. Sześciomiesięczne badanie rakotwórczości u myszy transgenicznych rasH2:
   • Dawki: 0, 8, 25, 75 (zmniejszone do 50) mg/kg mc. na dobę podawane doustnie codziennie
   • Wyniki: Przy dawkach ≥ 25 mg/kg mc. na dobę po 1 lub 6 miesiącach leczenia (ekspozycja ≥ 7,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową) obserwowano przypadki raka żołądka i dwunastnicy, zwiększoną częstość występowania złośliwego śródbłoniaka krwionośnego w tle i/lub hiperplazji błony śluzowej żołądka⁸
3. Dwuletnie badanie rakotwórczości u szczurów:
   • Dawki: 0, 0,33, 1 lub 3 mg/kg mc. na dobę, podawane w 28-dniowych cyklach, po których następowała 7-dniowa przerwa
   • Wyniki: Przy dawce 3 mg/kg mc. na dobę stosowanej przez > 1 rok (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową) obserwowano zwiększenie odsetka guzów chromochłonnych i rozrostu rdzenia nadnerczy u samców szczurów
   • Dodatkowo, rak gruczołów Brunnera w dwunastnicy wystąpił po dawce ≥ 1 mg/kg mc. na dobę u samic szczurów i po dawce 3 mg/kg mc. na dobę u samców szczurów
   • Rozrost komórek błony śluzowej był jednoznaczny w gruczołach żołądka po dawce 3 mg/kg mc. na dobę u samców szczurów ^{1 rok (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową). Rak gruczołów Brunner’a w dwunastnicy wystąpił po dawce ≥ 1 mg/kg mc. na dobę u samic szczurów i po dawce 3 mg/kg mc. na dobę u samców szczurów, a rozrost komórek błony śluzowej był jednoznaczny w gruczołach żołądka po dawce 3 mg/kg mc. na dobę u samców szczurów, co stanowiło odpowiednio ≥ 0,9, 7, 8 i 7,8 razy większą ekspozycję niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową”>9}

Należy zaznaczyć, że znaczenie dla ludzi obserwowanych nowotworów w badaniach rakotwórczości sunitynibu u myszy transgenicznych rasH2 i szczurów nie zostało jednoznacznie ustalone.¹⁰

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa

Badania toksyczności reprodukcyjnej sunitynibu przeprowadzono na różnych modelach zwierzęcych, oceniając jego wpływ na płodność, rozwój zarodka i płodu oraz rozwój postnatalny.¹¹

Wpływ na płodność

W badaniach toksycznego wpływu sunitynibu na rozród szczurów nie stwierdzono bezpośredniego wpływu na płodność samców lub samic. Jednakże w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym zaobserwowano:¹²

• Wpływ na płodność samic (szczury i małpy):
  • Atrezja pęcherzyków jajnikowych
  • Zwyrodnienie ciałek żółtych
  • Zmiany błony śluzowej macicy
  • Zmniejszenie masy macicy i jajników
• Wpływ na płodność samców (szczury):
  • Zanik kanalików jąder
  • Zmniejszenie liczby plemników w najądrzach
  • Zmniejszenie ilości koloidu w obrębie gruczołu krokowego i pęcherzyków nasiennych

Powyższe zmiany u samców obserwowano przy poziomach ekspozycji osoczowej 25 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.¹³

Wpływ na zarodki i płody

Badania embryo-fetalne u szczurów i królików wykazały:¹⁴

• U szczurów:
  • Istotne zmniejszenie liczby żywych płodów
  • Zwiększona liczba resorpcji
  • Wzrost utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka
  • Całkowita utrata miotów u 8 z 28 samic ciężarnych

Efekty te obserwowano przy poziomach stężenia leku w osoczu 5,5 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.¹⁵

• U królików:
  • Redukcja masy macicy samic ciężarnych
  • Zmniejszenie liczby żywych płodów
  • Zwiększenie liczby resorpcji
  • Wzrost liczby utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka
  • Całkowita utrata miotów u 4 z 6 samic ciężarnych

Efekty te obserwowano przy poziomach stężenia leku w osoczu 3 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.¹⁶

Wpływ na rozwój płodu

Badania teratogenności wykazały, że sunitynib może powodować zmiany rozwojowe u płodów:¹⁷

• U szczurów przy dawce ≥ 5 mg/kg mc. na dobę w okresie organogenezy:
  • Zwiększona częstość występowania wad rozwojowych szkieletu płodu
  • Opóźnienie kostnienia kręgów piersiowych i/lub lędźwiowych

Efekty te obserwowano przy poziomach stężenia leku w osoczu 5,5 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.¹⁸

• U królików:
  • Zwiększona częstość występowania rozszczepu wargi przy poziomach stężenia leku w osoczu odpowiadających poziomom klinicznym u ludzi
  • Zwiększona częstość występowania rozszczepu wargi i rozszczepu podniebienia przy poziomach stężenia leku w osoczu 2,7 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi¹⁹

Badania prenatalne i postnatalne

W badaniu pre- i postnatalnego rozwoju potomstwa u ciężarnych szczurów, którym podawano sunitynib w dawkach 0,3, 1,0 lub 3,0 mg/kg mc. na dobę zaobserwowano:²⁰

• Zmniejszenie przyrostu masy ciała matki podczas ciąży i laktacji po dawce ≥ 1 mg/kg mc. na dobę
• Brak toksycznego wpływu na rozród do dawki 3 mg/kg mc. na dobę (szacowana ekspozycja ≥ 2,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)
• Zmniejszenie masy ciała potomstwa obserwowano w okresie przed odstawieniem od piersi i po odstawieniu od piersi po dawce 3 mg/kg mc. na dobę
• Brak toksycznego wpływu na rozród po dawce 1 mg/kg mc. na dobę (przybliżona ekspozycja ≥ 0,9 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)²¹