Właściwości farmakodynamiczne

Sunitynib, substancja czynna leku Klertis, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwnowotworowych, inhibitorów kinazy białkowej (kod ATC: L01EX01). Lek ten wykazuje specyficzne działanie przeciwnowotworowe poprzez hamowanie aktywności wielu receptorów kinazy tyrozynowej, które są kluczowymi elementami w procesach wzrostu nowotworów, neoangiogenezy oraz tworzenia przerzutów.¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania sunitynibu polega na hamowaniu wielu kluczowych receptorów kinazy tyrozynowej biorących udział w patogenezie nowotworów. W badaniach sunitynib zidentyfikowano jako inhibitor następujących receptorów:

• Receptory płytkowego czynnika wzrostu (PDGFRα i PDGFRβ) – odpowiedzialne za stymulację proliferacji komórek nowotworowych
• Receptory czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR1, VEGFR2 i VEGFR3) – odgrywające kluczową rolę w procesie angiogenezy nowotworowej
• Receptor czynnika komórek pnia (KIT) – istotny w regulacji wzrostu i różnicowania komórek
• Kinaza tyrozynowa podobna do Fms-3 (FLT3) – związana z proliferacją komórek białaczkowych
• Receptory czynnika stymulującego powstawanie kolonii (CSF-1R) – uczestniczące w procesach różnicowania komórkowego
• Receptory glejopochodnego czynnika neurotroficznego (RET) – zaangażowane w rozwój niektórych typów nowotworów

Co istotne, w przeprowadzonych testach biochemicznych i komórkowych wykazano, że podstawowy metabolit sunitynibu charakteryzuje się działaniem farmakologicznym podobnym do związku macierzystego.²

Skuteczność kliniczna w nowotworach podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST)

Skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania sunitynibu badano u pacjentów z nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego (GIST), którzy wykazywali oporność na leczenie imatynibem (progresja choroby w trakcie lub po terapii) lub nie tolerowali tego leczenia (wystąpienie istotnych objawów toksyczności uniemożliwiających kontynuację terapii).³

W pierwszym etapie przeprowadzono wstępne badanie otwarte ze zwiększaniem dawki u 97 pacjentów z GIST po niepowodzeniu leczenia imatynibem (mediana maksymalnej dawki dobowej imatynibu wynosiła 800 mg). Pacjenci otrzymywali różne schematy dawkowania, przy czym 55 z nich przyjmowało zalecaną dawkę 50 mg według schematu: 4 tygodnie leczenia z następującą po nim 2-tygodniową przerwą (schemat 4/2). W badaniu tym mediana czasu do wystąpienia progresji nowotworu (TTP) wyniosła 34,0 tygodnie (95% CI: 22,0–46,0).⁴

Następnie przeprowadzono randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie fazy III z zastosowaniem sunitynibu u pacjentów z GIST nietolerujących imatynibu lub z progresją choroby podczas tej terapii. W badaniu uczestniczyło 312 pacjentów, których losowo przydzielono w stosunku 2:1 do grup otrzymujących odpowiednio sunitynib w dawce 50 mg raz na dobę (207 pacjentów) lub placebo (105 pacjentów), według schematu 4/2. Leczenie kontynuowano do momentu wystąpienia progresji choroby lub wycofania pacjenta z badania z innego powodu.⁵

Głównym punktem końcowym w ocenie skuteczności był czas do wystąpienia progresji nowotworu (TTP), definiowany jako czas od randomizacji do pierwszego potwierdzenia obiektywnej progresji guza. Podczas zaplanowanej analizy okresowej wykazano, że mediana TTP w grupie leczonej sunitynibem wynosiła:

• 28,9 tygodnia (95% CI: 21,3; 34,1) w ocenie badacza
• 27,3 tygodnia (95% CI: 16,0; 32,1) w ocenie niezależnej komisji weryfikującej

Wartości te były istotnie statystycznie wyższe w porównaniu z grupą otrzymującą placebo, gdzie mediana TTP wynosiła odpowiednio:

• 5,1 tygodnia (95% CI: 4,4; 10,1) w ocenie badacza
• 6,4 tygodnia (95% CI: 4,4; 10,0) w ocenie niezależnej komisji weryfikującej

Co niezwykle istotne z klinicznego punktu widzenia, podczas badania zaobserwowano również statystycznie istotną różnicę w przeżywalności całkowitej (OS) na korzyść sunitynibu. Współczynnik ryzyka (HR) wynosił 0,491 (95% CI: 0,290; 0,831), co oznacza, że ryzyko zgonu w grupie otrzymującej placebo było dwukrotnie większe w porównaniu z grupą leczoną sunitynibem.⁶

Ze względu na wyraźne korzyści kliniczne stwierdzone w analizie okresowej i pozytywne rekomendacje Niezależnej Komisji Monitorującej Badanie (DSMB), badanie zostało odślepione i pacjentom z grupy placebo zaproponowano leczenie sunitynibem w ramach otwartej fazy badania. Łącznie w fazie otwartej badania sunitynib otrzymało 255 pacjentów, w tym 99 pacjentów, którzy pierwotnie przydzieleni byli do grupy placebo.⁷

Inne wskazania terapeutyczne

Skuteczność kliniczna sunitynibu została również potwierdzona w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) oraz u pacjentów z nieoperacyjnymi nowotworami neuroendokrynnymi trzustki (pNET). W przypadku MRCC skuteczność oceniano na podstawie czasu przeżycia bez progresji choroby (PFS) oraz wskaźników obiektywnych odpowiedzi (ORR) zarówno u pacjentów wcześniej nieleczonych, jak i po niepowodzeniu terapii cytokinami.⁸

W przypadku pacjentów z nieoperacyjnymi pNET głównym parametrem oceny skuteczności był czas przeżycia bez progresji choroby. Dane potwierdzają korzystny wpływ terapii sunitynibem w tej grupie pacjentów.⁹