Działania niepożądane – Klertis 12,5 mg

Działania niepożądane
Klertis 12,5 mg

Sunitynib, substancja czynna leku Klertis, wykazuje szerokie spektrum działań niepożądanych, które obejmują zarówno często występujące objawy, takie jak zmniejszenie apetytu, zaburzenia smaku, nadciśnienie tętnicze, zmęczenie, biegunka, nudności, zapalenie jamy ustnej, przebarwienia skóry oraz zespół ręka-stopa, jak i poważne powikłania hematologiczne (neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość). Istotnym działaniem niepożądanym jest niedoczynność tarczycy, której częstość występowania waha się od 4% do 16% w zależności od typu nowotworu (MRCC, GIST, pNET). W badaniach klinicznych u pacjentów z guzami litymi odnotowano także poważne incydenty sercowo-naczyniowe, takie jak niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego, wydłużenie odstępu QTc (do >500 ms u 0,5% pacjentów) oraz nadciśnienie tętnicze, które występowało u 33,9% pacjentów z MRCC, z ciężkimi postaciami u 12%. Ponadto zgłaszano przypadki zatorowości płucnej (3,1% w GIST, 1,2% w MRCC) oraz perforacji przewodu pokarmowego i krwotoków, które mogą prowadzić do zgonu.

Pobierz ChPL PDF Klertis – Kapsułki twarde – 12,5 mg

Wskazania

Substancja czynna

sunitynib

Kategoria leku

Działania niepożądane leku Klertis

Sunitynib, substancja czynna leku Klertis, może powodować szereg działań niepożądanych o różnym stopniu nasilenia. Świadomość potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku jest kluczowa dla odpowiedniego zarządzania terapią i bezpieczeństwa pacjenta. Poniżej przedstawiono szczegółowy przegląd działań niepożądanych związanych z lekiem Klertis (sunitynib) w postaci kapsułek twardych.¹

Najczęstsze działania niepożądane

Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych o dowolnym stopniu nasilenia należą:²

Zmniejszenie apetytu
Zaburzenia smaku
Nadciśnienie tętnicze
Uczucie zmęczenia
Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (biegunka, nudności, zapalenie jamy ustnej, niestrawność i wymioty)
Przebarwienia skórne
Erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa (zespół ręka-stopa)

Nasilenie tych objawów często zmniejsza się wraz z kontynuacją leczenia. Istotnym działaniem niepożądanym, które może rozwinąć się podczas terapii, jest także niedoczynność tarczycy.³

Najczęstsze zaburzenia hematologiczne

Wśród najczęściej występujących działań niepożądanych znajdują się zaburzenia hematologiczne, takie jak:⁴

Neutropenia (zmniejszenie liczby neutrofili we krwi)
Małopłytkowość (zmniejszenie liczby płytek krwi)
Niedokrwistość (zmniejszenie liczby czerwonych krwinek)

Najcięższe działania niepożądane

Najpoważniejsze działania niepożądane związane z terapią sunitynibem obejmują:⁵

Niewydolność nerek
Niewydolność serca
Zator tętnicy płucnej
Perforacja przewodu pokarmowego
Krwotoki (z układu oddechowego, przewodu pokarmowego, guza, układu moczowego oraz krwotok mózgowy)

Niektóre z tych działań niepożądanych mogą prowadzić do zgonu pacjenta. Inne ciężkie działania niepożądane prowadzące potencjalnie do zgonu to: niewydolność wielonarządowa, rozsiane krzepnięcie wewnątrznaczyniowe, krwotok do jamy otrzewnowej, niewydolność nadnerczy, odma opłucnowa, wstrząs lub nagły zgon.⁶

Tabela działań niepożądanych

Poniżej przedstawiono szczegółową tabelę działań niepożądanych zgłaszanych u pacjentów leczonych sunitynibem. Dane pochodzą z badań klinicznych obejmujących 7115 pacjentów z GIST (nowotwór podścieliskowy przewodu pokarmowego), MRCC (przerzutowy rak nerkowokomórkowy) i pNET (nowotwory neuroendokrynne trzustki).⁷

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często (≥1/10)	Często (≥1/100 do <1/10)	Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100)	Rzadko (≥1/10000 do <1/1000)	Częstość nieznana
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze		Zakażenia wirusowe, zakażenia układu oddechowego, ropień, zakażenia grzybicze, zakażenia dróg moczowych, zakażenia skóry	Posocznica	Martwicze zapalenie powięzi	Zakażenia bakteryjne
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość, leukopenia	Limfopenia	Pancytopenia		Mikroangiopatia zakrzepowa
Zaburzenia układu immunologicznego		Nadwrażliwość			Obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia endokrynologiczne	Niedoczynność tarczycy	Nadczynność tarczycy	Zapalenie tarczycy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Zmniejszenie łaknienia	Odwodnienie, hipoglikemia			Zespół ostrego rozpadu guza
Zaburzenia psychiczne	Bezsenność	Depresja
Zaburzenia układu nerwowego	Zawroty głowy, bóle głowy, zaburzenia smaku	Neuropatia obwodowa, parestezje, niedoczulica, przeczulica	Krwotok mózgowy, udar mózgu, napad niedokrwienny		Zespół odwracalny tylnej encefalopatii, encefalopatia hiperamonemiczna
Zaburzenia oka		Obrzęk tkanek oczodołu, obrzęk powiek, zwiększone łzawienie
Zaburzenia serca		Niedokrwienie mięśnia sercowego, zmniejszenie frakcji wyrzutowej	Zastoinowa niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego, niewydolność serca, kardiomiopatia, wysięk osierdziowy, wydłużenie odstępu QT w EKG		Niewydolność lewokomorowa, zaburzenia rytmu typu torsade de pointes
Zaburzenia naczyniowe	Nadciśnienie tętnicze	Zakrzepica żył głębokich, uderzenia gorąca, nagłe zaczerwienienie twarzy	Krwotok z guza		Tętniak i rozwarstwienie tętnicy
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Duszność, krwotok z nosa, kaszel	Zator tętnicy płucnej, wysięk opłucnowy, krwioplucie, duszność wysiłkowa, ból jamy ustnej i gardła, niedrożność nosa, suchość błon śluzowych nosa	Krwotok płucny, niewydolność oddechowa
Zaburzenia żołądka i jelit	Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, ból brzucha, wymioty, biegunka, niestrawność, nudności, zaparcia	Choroba refluksowa przełyku, dysfagia, krwotok z przewodu pokarmowego, zapalenie przełyku, wzdęcie brzucha, dyskomfort w nadbrzuszu, krwotok z odbytu, krwawienie z dziąseł, owrzodzenie jamy ustnej, ból odbytu, zapalenie warg, guzy krwawnicze, ból języka, ból w jamie ustnej, suchość w jamie ustnej, wzdęcia, dyskomfort w jamie ustnej, odbijanie się	Perforacja przewodu pokarmowego, zapalenie trzustki, przetoka odbytu, zapalenie jelita grubego
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych			Niewydolność wątroby, zapalenie pęcherzyka żółciowego, zaburzenia czynności wątroby	Zapalenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Przebarwienia skóry, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, wysypka, zmiany koloru włosów, suchość skóry	Złuszczanie skóry, reakcje skórne, egzema, pęcherze, rumień, łysienie, trądzik, świąd, hiperpigmentacja skóry, zmiany skórne, rogowacenie skóry, zapalenie skóry, zaburzenia dotyczące płytki paznokciowej		Rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, piodermia zgorzelinowa, martwica	Toksyczno-rozpływna martwica naskórka
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Ból w kończynach, bóle stawowe, ból pleców	Bóle mięśniowo-szkieletowe, kurcze mięśni, bóle mięśniowe, osłabienie mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Niewydolność nerek, ostra niewydolność nerek, zmiana barwy moczu, białkomocz
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Zapalenie błon śluzowych, zmęczenie, obrzęk, gorączka	Ból w klatce piersiowej, zespół rzekomogrypowy, dreszcze
Badania diagnostyczne		Zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie liczby białych krwinek, zwiększenie aktywności lipazy, zmniejszenie liczby płytek krwi, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zwiększona aktywność amylazy, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej, zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, zwiększone ciśnienie tętnicze, zwiększone stężenie kwasu moczowego we krwi

Szczegółowy opis wybranych działań niepożądanych

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Zgłaszano przypadki ciężkich zakażeń (z towarzyszącą neutropenią lub bez niej), w tym przypadki zakończone zgonem. Zarejestrowano również przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym krocza, czasami prowadzące do zgonu.⁸

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

W badaniach klinicznych obserwowano zmniejszenie bezwzględnej liczby neutrofili oraz zmniejszenie liczby płytek krwi różnego stopnia ciężkości:⁹

Zmniejszenie bezwzględnej liczby neutrofili 3. i 4. stopnia:
- 10% i 1,7% pacjentów z GIST
- 16% i 1,6% pacjentów z MRCC
- 13% i 2,4% pacjentów z pNET
Zmniejszenie liczby płytek krwi 3. i 4. stopnia:
- 3,7% i 0,4% pacjentów z GIST
- 8,2% i 1,1% pacjentów z MRCC
- 3,7% i 1,2% pacjentów z pNET

Krwawienia zostały zgłoszone u znacznego odsetka pacjentów:¹⁰

18% pacjentów z GIST otrzymujących sunitynib
39% pacjentów z wcześniej nieleczonym MRCC otrzymujących sunitynib (w porównaniu do 11% otrzymujących interferon-alfa)
Krwawienia stopnia 3. lub wyższego wystąpiły u 4,5% pacjentów z MRCC otrzymujących sunitynib

Krwotoki z guza nowotworowego odnotowano u około 2% pacjentów z GIST.¹¹

Zaburzenia układu immunologicznego

Zgłaszano przypadki reakcji nadwrażliwości, w tym przypadki obrzęku naczynioruchowego.¹²

Zaburzenia endokrynologiczne

Niedoczynność tarczycy jest istotnym działaniem niepożądanym występującym podczas leczenia sunitynibem. Częstość występowania tego zaburzenia różni się w zależności od typu nowotworu:<sup data-drug="Klertis" data-section="Działania niepożądane" title="W 2 badaniach z udziałem pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) opornym na leczenie cytokinami, u 7 pacjentów (4%) otrzymujących sunitynib wystąpiła niedoczynność tarczycy jako działanie niepożądane leku. W badaniu z udziałem pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) wcześniej nieleczonych, niedoczynność tarczycy wystąpiła u 61 pacjentów (16%) w grupie otrzymującej sunitynib i u 3 pacjentów (13

16% pacjentów z wcześniej nieleczonym MRCC
4% pacjentów z MRCC opornym na leczenie cytokinami
6,2% pacjentów z GIST
7,2% pacjentów z pNET

Odnotowano także przypadki nadczynności tarczycy u niewielkiego odsetka pacjentów. Obserwowano także podwyższone stężenie tyreotropiny (TSH) u około 7% pacjentów z MRCC.¹⁴

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

U pacjentów z pNET zaobserwowano częstsze przypadki hipoglikemii w porównaniu z pacjentami z MRCC i GIST.¹⁵

Zaburzenia układu nerwowego

W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki drgawek i objawów radiologicznych zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS), niektóre z nich zakończyły się zgonem. Drgawki obserwowano zarówno u pacjentów z przerzutami do mózgu, jak i bez przerzutów.<sup data-drug="Klertis" data-section="Działania niepożądane" title="W badaniach klinicznych sunitynibu oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu go do obrotu zgłoszono kilka przypadków (16

Zaburzenia serca

Wpływ sunitynibu na serce obserwowano w postaci zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) o ≥20% i poniżej dolnej granicy normy u:¹⁷

2% pacjentów z GIST
4% pacjentów z MRCC opornym na leczenie cytokinami
27% pacjentów z wcześniej nieleczonym MRCC

Należy zaznaczyć, że spadek LVEF zwykle nie był postępujący i wartości często ulegały poprawie w miarę kontynuowania leczenia.¹⁸

Odnotowano także przypadki niewydolności serca, zastoinowej niewydolności serca i lewokomorowej niewydolności serca u 1,2% pacjentów z GIST leczonych sunitynibem. W badaniach klinicznych wystąpiły zakończone zgonem działania niepożądane ze strony układu krążenia, w tym zawał mięśnia sercowego.¹⁹

Zaburzenia naczyniowe

Nadciśnienie tętnicze było bardzo częstym działaniem niepożądanym w badaniach klinicznych. U około 2,7% pacjentów z nadciśnieniem konieczne było zmniejszenie dawki leku lub czasowe wstrzymanie jego podawania. Ciężkie nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe >200 mm Hg lub ciśnienie rozkurczowe >110 mm Hg) wystąpiło u 4,7% pacjentów z guzami litymi.^{200 mm Hg lub ciśnienie rozkurczowe > 110 mm Hg) wystąpiło u 4,7% pacjentów z guzami litymi.”>20}

Częstość występowania nadciśnienia tętniczego różniła się w zależności od typu nowotworu:<sup data-drug="Klertis" data-section="Działania niepożądane" title="Nadciśnienie tętnicze obserwowano u około 33,9% pacjentów otrzymujących sunitynib z powodu dotychczas nieleczonego raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) i u 3,6% pacjentów otrzymujących IFN-α. Ciężkie nadciśnienie tętnicze wystąpiło u 12% dotychczas nieleczonych pacjentów otrzymujących sunitynib i u 21

33,9% pacjentów z wcześniej nieleczonym MRCC (ciężkie u 12%)
26,5% pacjentów z pNET (ciężkie u 10%)

Incydenty żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) związane z leczeniem wystąpiły u około 1,0% pacjentów z guzami litymi, którzy otrzymywali sunitynib w badaniach klinicznych.²² Przypadki obejmowały zakrzepicę żył głębokich i zatorowość płucną, niektóre zakończone zgonem.

Zaburzenia układu oddechowego

Przypadki zatorowości płucnej wystąpiły u około 3,1% pacjentów z GIST i u około 1,2% pacjentów z MRCC. Zgłaszano rzadkie przypadki zakończone zgonem.²³

Zdarzenia płucne (np. duszność, wysięk opłucnowy, zatorowość płucna lub obrzęk płuc) wystąpiły u:²⁴

17,8% pacjentów z GIST
26,7% pacjentów z MRCC
12% pacjentów z pNET

Zaburzenia żołądka i jelit

Niezbyt często zgłaszano przypadki zapalenia trzustki u pacjentów z GIST lub MRCC (mniej niż 1%).<sup data-drug="Klertis" data-section="Działania niepożądane" title="U pacjentów z GITS lub z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) otrzymujących sunitynib zgłaszano niezbyt częste (25

Przypadki krwawienia z przewodu pokarmowego zakończone zgonem wystąpiły u 0,98% pacjentów otrzymujących placebo w badaniu III fazy dotyczącym leczenia GIST.²⁶

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Zgłaszano przypadki dysfunkcji wątroby, które mogą obejmować nieprawidłowe wartości parametrów czynnościowych wątroby, zapalenie wątroby lub niewydolność wątroby.²⁷

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Zgłaszano przypadki piodermii zgorzelinowej, która zazwyczaj ustępowała po odstawieniu sunitynibu.²⁸

Poważne skórne działania niepożądane obejmują: rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona i toksyczną rozpływną martwicę naskórka.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe

Zgłaszano przypadki miopatii i/lub rabdomiolizy, niekiedy z towarzyszącą ostrą niewydolnością nerek.²⁹

Zgłaszano przypadki tworzenia się przetok, czasem związane z martwicą guza nowotworowego lub regresją, w niektórych przypadkach zakończone zgonem.³⁰

Odnotowano także przypadki martwicy kości szczęki i/lub żuchwy (ONJ) u pacjentów leczonych sunitynibem, przy czym większość z nich wystąpiła u osób ze znanymi czynnikami ryzyka.³¹

Badania diagnostyczne

Sunitynib może wpływać na proces repolaryzacji błon komórkowych, prowadząc do wydłużenia odstępu QT w EKG. W badaniach klinicznych wydłużenie odstępu QTc do ponad 500 ms wystąpiło u 0,5% pacjentów, a zmiany od wartości wyjściowej o więcej niż 60 ms u 1,1% z 450 pacjentów z guzami litymi.³²

W badaniu farmakologicznym QT wykazano, że sunitynib powoduje wydłużenie odstępu QTcF (odstęp QT skorygowany wg wzoru Fridericia) przy stężeniu terapeutycznym, a maksymalna średnia zmiana odstępu QTcF od stanu wyjściowego wynosiła 9 ms (90% CI: 15,1 ms).³³

Bezpieczeństwo długookresowego stosowania

Długookresowe bezpieczeństwo stosowania sunitynibu u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) analizowano w 9 zakończonych badaniach klinicznych. Stwierdzono, że u pacjentów otrzymujących sunitynib przez długi czas (2-6 lat), większość działań niepożądanych występowała w pierwszych 6-12 miesiącach leczenia, a następnie ich częstość utrzymywała się na stałym poziomie lub zmniejszała się.³⁴

Wyjątkiem była niedoczynność tarczycy, której częstość występowania stopniowo zwiększała się, a nowe przypadki pojawiały się w ciągu kolejnych 6 lat. Długotrwałe leczenie sunitynibem nie było powiązane z nowymi rodzajami działań niepożądanych.

Przedawkowanie

Nie istnieje swoista odtrutka w przypadku przedawkowania sunitynibu. Leczenie polega na zastosowaniu standardowych środków wspomagających. Jeśli istnieją wskazania, można uzyskać eliminację niewchłoniętej substancji czynnej poprzez wywołanie wymiotów lub płukanie żołądka.³⁵

Zgłaszano przypadki przedawkowania sunitynibu, które czasami wiązały się z występowaniem działań niepożądanych pokrywających się ze znanym profilem bezpieczeństwa tego leku.

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.