Właściwości farmakokinetyczne
Sunitinib Synthon 50 mg

Wprowadzenie do farmakokinetyki sunitynibu

Właściwości farmakokinetyczne sunitynibu zostały ocenione w kompleksowych badaniach klinicznych obejmujących 135 zdrowych ochotników oraz 266 pacjentów z guzami litymi. Istotnym jest fakt, że parametry farmakokinetyczne wykazywały podobieństwo we wszystkich badanych grupach, zarówno u pacjentów onkologicznych, jak i zdrowych uczestników badań. Tego typu spójność danych umożliwia wiarygodną ekstrapolację wyników na szeroką populację pacjentów kwalifikujących się do terapii tym lekiem.¹

Podstawowe parametry farmakokinetyczne

Zależność farmakokinetyki od dawki

W zakresie dawkowania od 25 do 100 mg istnieje liniowa zależność między dawką a parametrami farmakokinetycznymi leku – pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu (AUC) oraz maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) zwiększają się proporcjonalnie do dawki. To liniowe zachowanie farmakokinetyczne ułatwia przewidywanie efektów zmiany dawkowania i dostosowanie terapii do indywidualnych potrzeb pacjenta.²

Kumulacja leku

Przy wielokrotnym dawkowaniu sunitynib ulega kumulacji w organizmie, przy czym jego stężenie zwiększa się 3-4-krotnie, natomiast stężenie jego podstawowego czynnego metabolitu wzrasta jeszcze bardziej, bo aż 7-10-krotnie. Stan równowagi dla sunitynibu i jego głównego czynnego metabolitu osiągany jest stosunkowo szybko, w ciągu 10-14 dni od rozpoczęcia terapii. Ta cecha farmakokinetyczna ma istotne znaczenie kliniczne, gdyż pozwala na precyzyjne zaplanowanie schematu terapeutycznego.³

Stężenie terapeutyczne

Do 14. dnia terapii łączne stężenie osoczowe sunitynibu i jego podstawowego czynnego metabolitu osiąga wartość 62,9-101 ng/ml. Jest to stężenie uznawane za docelowe, ponieważ zgodnie z wynikami badań przedklinicznych na tym poziomie dochodzi do skutecznego hamowania fosforylacji receptorów in vitro, co przekłada się na zatrzymanie i/lub zmniejszenie wzrostu guzów in vivo. Podstawowy czynny metabolit odpowiada za znaczącą część (23-37%) całkowitej ekspozycji na substancję aktywną, co podkreśla jego istotny udział w działaniu terapeutycznym leku.⁴

Warto podkreślić, że nie obserwuje się istotnych zmian w farmakokinetyce sunitynibu lub jego podstawowego czynnego metabolitu podczas wielokrotnego podawania w ciągu doby lub w trakcie powtarzanych cyklów różnych schematów dawkowania. Ta stabilność parametrów farmakokinetycznych ma kluczowe znaczenie dla długoterminowej terapii, gdyż zapewnia przewidywalność ekspozycji na lek.⁵

Procesy ADME (absorpcja, dystrybucja, metabolizm, eliminacja)

Wchłanianie

Po podaniu doustnym sunitynibu, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest osiągane zazwyczaj po 6-12 godzinach od przyjęcia leku (tmax). Istotną informacją kliniczną jest fakt, że pokarm nie wpływa na dostępność biologiczną sunitynibu, co oznacza, że lek może być przyjmowany niezależnie od posiłków, zwiększając tym samym komfort i elastyczność terapii dla pacjenta.⁶

Dystrybucja

Badania in vitro wykazały wysoki stopień wiązania się sunitynibu i jego podstawowego czynnego metabolitu z białkami osocza, wynoszący odpowiednio 95% i 90%, niezależnie od stężenia. Pozorna objętość dystrybucji (Vd) sunitynibu jest bardzo duża – 2230 l, co świadczy o znacznej penetracji leku do tkanek. Ta właściwość ma szczególne znaczenie w przypadku terapii nowotworów, gdyż umożliwia dotarcie substancji czynnej do obszarów guza i tkanek objętych procesem nowotworowym.⁷

Metabolizm

Sunitynib jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A4, należący do rodziny cytochromu P450. Ten kluczowy enzym katalizuje reakcję przekształcenia sunitynibu w jego główny czynny metabolit – dezetylosunitynib, który następnie podlega dalszym przemianom metabolicznym, również przy udziale izoenzymu CYP3A4.⁸

Ze względu na istotną rolę enzymu CYP3A4 w metabolizmie sunitynibu, należy unikać jednoczesnego podawania leku z silnymi induktorami lub inhibitorami tego enzymu, ponieważ może to prowadzić do istotnych klinicznie zmian stężenia sunitynibu w osoczu. Taka interakcja mogłaby skutkować albo zmniejszeniem efektywności terapeutycznej (w przypadku induktorów), albo nasileniem działań niepożądanych (w przypadku inhibitorów).⁹

Interakcje metaboliczne

Na podstawie badań in vitro określono wartości stałej Ki (stałej hamowania) dla wszystkich badanych izoenzymów cytochromu P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 i CYP4A9/11). Wyniki tych badań wskazują, że zarówno sunitynib, jak i jego podstawowy czynny metabolit prawdopodobnie nie przyspieszają w stopniu istotnym klinicznie metabolizmu innych substancji czynnych, które są metabolizowane przez wymienione enzymy. Ta cecha ma duże znaczenie kliniczne, gdyż minimalizuje ryzyko interakcji farmakokinetycznych z innymi lekami podawanymi jednocześnie.¹⁰

Eliminacja

Sunitynib jest wydalany z organizmu głównie z kałem (61%), podczas gdy przez nerki ulega wydaleniu 16% podanej dawki w postaci niezmienionej i metabolitów. W osoczu, moczu i kale wykrywane są przede wszystkim sunitynib i jego podstawowy czynny metabolit, które odpowiadają odpowiednio za 91,5%, 86,4% i 73,8% radioaktywności w zebranych próbkach. Pozostałe metabolity są identyfikowane w moczu i kale, jednak zwykle nie są wykrywane w osoczu.¹¹

Całkowity klirens sunitynibu po podaniu doustnym (CL/F) wynosi 34-62 l/h. Okres półtrwania po podaniu doustnym zdrowym ochotnikom dla sunitynibu wynosi około 40-60 godzin, natomiast dla jego podstawowego czynnego metabolitu dietylowego jest dłuższy i wynosi 80-110 godzin. Te długie okresy półtrwania umożliwiają utrzymanie stabilnego stężenia terapeutycznego przy stosunkowo wygodnym schemacie dawkowania.¹²

Interakcje z transporterami leków

Badania in vitro wykazały, że sunitynib jest substratem BCRP (białka oporności raka piersi), które należy do transporterów czynnie usuwających substraty poza komórkę. W badaniu klinicznym A6181038 analizowano wpływ jednoczesnego podawania gefitynibu (inhibitora BCRP) na farmakokinetykę sunitynibu. Wyniki nie wykazały klinicznie istotnego wpływu na wartości Cmax i AUC sunitynibu ani łącznego stężenia sunitynibu i jego metabolitu.¹³

Wspomniane badanie było wieloośrodkowym, otwartym badaniem fazy I/II, oceniającym bezpieczeństwo, tolerancję, maksymalną tolerowaną dawkę oraz aktywność przeciwnowotworową sunitynibu stosowanego w skojarzeniu z gefitynibem u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC). Jako drugorzędowy punkt końcowy oceniano parametry farmakokinetyczne gefitynibu (dawka dobowa 250 mg) i sunitynibu (dawka dobowa 37,5 mg w kohorcie 1, n=4; lub 50 mg w kohorcie 2, n=7), podawanych w schemacie 4 tygodnie leczenia i 2 tygodnie przerwy.¹⁴

Chociaż zmiany wartości parametrów farmakokinetycznych sunitynibu nie były klinicznie istotne i nie wskazywały na występowanie istotnych interakcji międzylekowych, należy zachować ostrożność przy interpretacji tych wyników ze względu na stosunkowo małą liczbę uczestników badania (n=11) oraz umiarkowaną do dużej zmienność osobniczą w zakresie parametrów farmakokinetycznych.¹⁵

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Ponieważ sunitynib i jego główny metabolit są metabolizowane przede wszystkim przez wątrobę, ocena wpływu zaburzeń czynności tego narządu na farmakokinetykę leku ma istotne znaczenie kliniczne. Badania wykazały, że całkowita ekspozycja na sunitynib podany w pojedynczej dawce była podobna u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A i B według klasyfikacji Childa-Pugh) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby.¹⁶

Należy podkreślić, że nie przeprowadzono badań z sunitynibem u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C według klasyfikacji Childa-Pugh). Z badań klinicznych wykluczono pacjentów z aktywnością AlAT lub AspAT przekraczającą o ponad 2,5 x górną granicę normy, lub o ponad 5,0 x górną granicę normy, gdy zwiększenie to wiązało się z przerzutami do wątroby. Ta informacja ma kluczowe znaczenie przy kwalifikacji pacjentów do terapii sunitynibem, zwłaszcza w przypadku współistniejących chorób wątroby lub przerzutów nowotworowych do tego narządu.¹⁷

Zaburzenia czynności nerek

Populacyjne analizy farmakokinetyki wykazały, że pozorny klirens sunitynibu (CL/F) nie jest uzależniony od klirensu kreatyniny (CLcr) w ocenianym zakresie stężeń (42–347 ml/min). Oznacza to, że łagodne do umiarkowanych zaburzenia funkcji nerek nie wpływają znacząco na eliminację leku z organizmu.¹⁸

Ekspozycja ogólnoustrojowa po pojedynczej dawce sunitynibu była podobna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr < 30 ml/min) i u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (CLcr > 80 ml/min). Warto jednak zauważyć, że mimo iż sunitynib i jego główny metabolit nie były eliminowane przez hemodializę u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD), całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa była mniejsza o 47% dla sunitynibu i 31% dla głównego metabolitu w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.<sup data-drug="Sunitinib Synthon" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Ekspozycja ogólnoustrojowa po pojedynczej dawce sunitynibu była podobna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr 80 ml/min). Mimo, iż sunitynib i jego główny metabolit nie były eliminowane przez hemodializę u pacjentów z ESRD, całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa była mniejsza o 47% dla sunitynibu i 31% dla głównego metabolitu w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.”>19

Wpływ masy ciała i sprawności fizycznej

Analiza danych demograficznych w kontekście farmakokinetyki populacyjnej wykazała brak konieczności dostosowania dawki początkowej sunitynibu w zależności od masy ciała pacjenta i jego sprawności fizycznej ocenianej za pomocą kwestionariusza Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Ta informacja ma praktyczne znaczenie kliniczne, umożliwiając stosowanie standardowego schematu dawkowania bez konieczności indywidualnego przeliczania dawki w zależności od masy ciała pacjenta.²⁰

Wpływ płci

Dostępne dane sugerują, że kobiety mogą mieć o około 30% mniejszy pozorny klirens (CL/F) sunitynibu w porównaniu do mężczyzn. Pomimo tej różnicy nie jest wymagane dostosowywanie dawki początkowej w zależności od płci pacjenta. Ta informacja wskazuje, że mimo fizjologicznych różnic w metabolizmie leku między kobietami a mężczyznami, standardowy schemat dawkowania zapewnia odpowiednią ekspozycję terapeutyczną u pacjentów obu płci.²¹

Dzieci i młodzież

Dane dotyczące stosowania sunitynibu u dzieci i młodzieży są ograniczone. Przeprowadzono jednak analizy farmakokinetyki populacyjnej, obejmujące zarówno dane od dorosłych pacjentów z GIST (nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego) i guzami litymi, jak i od dzieci i młodzieży z guzami litymi.²²

W celu oceny wpływu wieku oraz rozmiaru ciała (całkowitej masy ciała lub powierzchni ciała), jak również innych zmiennych na parametry farmakokinetyczne sunitynibu i jego czynnego metabolitu, przeprowadzono analizy krokowego modelowania zmiennych kowariancji (stepwise covariate modelling analyses). Wyniki wykazały, że:

• Wiek znacząco wpływał na pozorny klirens sunitynibu – im młodszy wiek pacjenta należącego do populacji dzieci i młodzieży, tym mniejszy pozorny klirens
• Powierzchnia ciała znacząco wpływała na pozorny klirens czynnego metabolitu – im mniejsza powierzchnia ciała, tym mniejszy pozorny klirens

Te zależności mają kluczowe znaczenie przy ustalaniu odpowiedniego dawkowania sunitynibu u młodszych pacjentów.²³

Na podstawie zintegrowanej populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych zbiorczych z 3 badań klinicznych przeprowadzonych z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 11 lat i od 12 do 17 lat (2 badania z udziałem dzieci i młodzieży z guzami litymi i 1 badanie z udziałem dzieci i młodzieży z GIST) ustalono, że wyjściowa powierzchnia ciała (BSA) stanowiła istotną współzmienną wpływającą na pozorny klirens sunitynibu i jego czynnego metabolitu.²⁴

Na podstawie tych analiz przewiduje się, że dawka około 20 mg/m² pc. na dobę (przy zakresie BSA od 1,10 do 1,87 m²) u dzieci i młodzieży pozwoli uzyskać porównywalną ekspozycję na sunitynib i jego czynny metabolit w osoczu (w zakresie 75-125% AUC), jak u dorosłych pacjentów z GIST leczonych dawką 50 mg na dobę według schematu 4/2 (AUC 1233 ng*h/ml).²⁵

W badaniach pediatrycznych dawka początkowa sunitynibu wynosiła 15 mg/m² pc. (ustalona na podstawie maksymalnej tolerowanej dawki w badaniu fazy I z eskalacją dawki). U pacjentów pediatrycznych z GIST dawkę tę zwiększano następnie do 22 mg/m² pc., a później do 30 mg/m² pc. (tak aby nie przekroczyć całkowitej dawki 50 mg/dobę), dostosowując ją do indywidualnej tolerancji i bezpieczeństwa stosowania u danego pacjenta.²⁶

Zgodnie z danymi literaturowymi, u pacjentów pediatrycznych z GIST obliczona dawka początkowa mieściła się w zakresie od 16,6 mg/m² pc. do 36 mg/m² pc. i była zwiększana nawet do 40,4 mg/m² pc. (nie przekraczając całkowitej dawki 50 mg/dobę). Ta elastyczność w dawkowaniu umożliwia indywidualizację terapii z uwzględnieniem różnic w metabolizmie leku u młodszych pacjentów.²⁷