Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Sunitinib Synthon

Bezpieczeństwo stosowania sunitynibu zostało kompleksowo zbadane w przedklinicznych modelach na różnych gatunkach zwierząt. Badania te dostarczyły istotnych informacji dotyczących wpływu leku na poszczególne układy i narządy, jego potencjału genotoksycznego i rakotwórczego oraz wpływu na rozrodczość i rozwój potomstwa. Poniżej przedstawiono szczegółowe wyniki tych badań.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, trwających do 9 miesięcy, przeprowadzonych na szczurach i małpach, zidentyfikowano szereg narządów docelowych, na które wpływa sunitynib przy klinicznie istotnych stężeniach leku w osoczu. Podstawowe narządy dotknięte działaniem leku obejmowały:²

• Przewód pokarmowy – zaobserwowano nudności i biegunki u małp
• Nadnercza – wystąpiło przekrwienie kory i/lub krwotoki u szczurów i małp, przy czym u szczurów dodatkowo stwierdzono martwicę z następowym włóknieniem
• Układ limfatyczny i krwiotwórczy – odnotowano zmniejszenie liczby komórek szpiku kostnego oraz zanik tkanki limfoidalnej grasicy, śledziony i węzłów chłonnych
• Trzustka (część zewnątrzwydzielnicza) – wystąpiła degranulacja komórek pęcherzykowych z martwicą pojedynczych komórek
• Ślinianki – zaobserwowano przerost gronek
• Stawy – stwierdzono zgrubienie płytki wzrostu
• Układ rozrodczy żeński – zanik macicy i zmniejszony wzrost pęcherzyków jajnikowych

Dodatkowo w innych badaniach zaobserwowano następujące efekty działania sunitynibu:³

• Układ sercowo-naczyniowy – wydłużenie odstępu QTc, zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory serca (LVEF)
• Układ rozrodczy męski – zanik kanalików jądrowych
• Nerki – rozrost komórek mezangium
• Powikłania krwotoczne – krwotok z przewodu pokarmowego i do jamy ustnej
• Układ endokrynny – przerost komórek płata przedniego przysadki

Co istotne, zmiany w obrębie macicy (zanik błony śluzowej) oraz płytki wzrostowej kości (zgrubienie nasad kostnych lub dysplazja chrząstki) uznano za związane z farmakologicznym działaniem sunitynibu. Większość zaobserwowanych zmian była odwracalna po upływie 2–6 tygodni od zakończenia leczenia.⁴

Badania genotoksyczności

Potencjalne działanie genotoksyczne sunitynibu oceniono w kompleksowych badaniach zarówno in vitro, jak i in vivo. Wyniki tych badań wykazały, że:⁵

• Sunitynib nie wykazywał właściwości mutagennych w badaniach na bakteriach z zastosowaniem aktywacji metabolicznej przez wątrobę szczura
• Nie indukował strukturalnych aberracji chromosomalnych w ludzkich limfocytach krwi obwodowej in vitro
• Obserwowano poliploidię (liczbowe aberracje chromosomalne) w ludzkich limfocytach krwi obwodowej in vitro, zarówno z zastosowaniem aktywacji metabolicznej, jak i bez niej⁶
• Nie wykazywał działania klastogennego w szczurzym szpiku kostnym in vivo⁷

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono oceny potencjalnej genotoksyczności podstawowego czynnego metabolitu sunitynibu.⁸

Badania rakotwórczości

Potencjał rakotwórczy sunitynibu oceniono w kilku badaniach na modelach zwierzęcych. Wyniki tych badań były następujące:

Badanie 1-miesięczne na myszach transgenicznych rasH2

W badaniu określającym zakres wielkości dawek (0, 10, 25, 75 lub 200 mg/kg mc./dobę) podawanych doustnie w sposób ciągły, rak i rozrost gruczołów Brunnera w dwunastnicy obserwowano przy największej badanej dawce (200 mg/kg mc./dobę).⁹

Badanie 6-miesięczne na myszach transgenicznych rasH2

W badaniu po codziennym podaniu doustnym (0, 8, 25, 75 [zmniejszone do 50] mg/kg mc./dobę) zaobserwowano:¹⁰

• Przypadki raka żołądka i dwunastnicy
• Zwiększoną częstość występowania złośliwego śródbłoniaka krwionośnego
• Hiperplazję błony śluzowej żołądka

Powyższe zmiany wystąpiły podczas stosowania dawek ≥ 25 mg/kg mc./dobę po 1 miesiącu lub 6 miesiącach leczenia, przy ekspozycji ≥ 7,3 razy większej niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową.

Badanie 2-letnie na szczurach

W długoterminowym badaniu rakotwórczości, w którym szczurom podawano sunitynib w dawkach 0, 0,33, 1 lub 3 mg/kg mc./dobę w 28-dniowych cyklach, po których następowała 7-dniowa przerwa, zaobserwowano: ^{1 rok (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)”>11}

• Zwiększenie odsetka guzów chromochłonnych i rozrostu rdzenia nadnerczy u samców szczurów po podaniu 3 mg/kg mc./dobę przez > 1 rok (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)
• Rak gruczołów Brunnera w dwunastnicy występował po dawce ≥ 1 mg/kg mc./dobę u samic szczurów i po dawce 3 mg/kg mc./dobę u samców szczurów¹²
• Rozrost komórek błony śluzowej był jednoznacznie stwierdzony w gruczołach żołądka po dawce 3 mg/kg mc./dobę u samców szczurów

Powyższe zmiany występowały przy ekspozycji odpowiednio ≥ 0,9, 7,8 i 7,8 razy większej niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową.

Należy podkreślić, że nie ustalono znaczenia dla ludzi obserwowanych u myszy transgenicznych rasH2 i szczurów nowotworów w badaniach nad rakotwórczością sunitynibu.¹³

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa

Badania toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa dostarczyły istotnych informacji dotyczących potencjalnego ryzyka stosowania sunitynibu w kontekście płodności, rozwoju zarodka i płodu oraz rozwoju postnatalnego.

Wpływ na płodność

W badaniach toksycznego wpływu na rozród szczurów nie stwierdzono bezpośredniego wpływu na płodność samców lub samic.¹⁴ Jednak w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym zaobserwowano istotne zmiany mogące wpływać na płodność:

Wpływ na płodność samic przy klinicznie istotnych poziomach ekspozycji układowej:¹⁵

• Atrezja pęcherzyków jajnikowych
• Zwyrodnienie ciałek żółtych
• Zmiany błony śluzowej macicy
• Zmniejszenie masy macicy i jajników

Wpływ na płodność samców przy poziomach ekspozycji osoczowej 25 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi:¹⁶

• Zanik kanalików jąder
• Zmniejszenie liczby plemników w najądrzach
• Zmniejszenie ilości koloidu w obrębie gruczołu krokowego i pęcherzyków nasiennych

Wpływ na rozwój zarodka i płodu

U szczurów śmiertelność zarodków i płodów przejawiała się:¹⁷

• Istotnym zmniejszeniem liczby żywych płodów
• Zwiększoną liczbą resorpcji
• Wzrostem utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka
• Całkowitą utratą miotów u 8 z 28 samic ciężarnych

Powyższe efekty obserwowano przy poziomach stężenia leku w osoczu 5,5 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.

U królików redukcja masy macicy samic ciężarnych i liczby żywych płodów była związana z:¹⁸

• Zwiększeniem liczby resorpcji
• Wzrostem liczby utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka
• Całkowitą utratą miotów u 4 z 6 samic ciężarnych

Powyższe efekty obserwowano przy poziomach stężenia leku w osoczu 3 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.

Wady rozwojowe

W badaniach na zwierzętach stwierdzono, że sunitynib może powodować wady rozwojowe:

U szczurów stosowanie sunitynibu w okresie organogenezy w dawce ≥ 5 mg/kg mc./dobę prowadziło do:¹⁹

• Zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych szkieletu płodu
• Przede wszystkim opóźnienia kostnienia kręgów piersiowych i/lub lędźwiowych

Powyższe wady obserwowano przy poziomach stężenia leku w osoczu 5,5 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.

U królików wpływ leku na rozwój polegał na:²⁰

• Zwiększeniu częstości występowania rozszczepu wargi przy poziomach stężenia leku w osoczu w przybliżeniu odpowiadających poziomom obserwowanym w warunkach klinicznych u ludzi
• Zwiększeniu częstości występowania rozszczepu wargi i rozszczepu podniebienia przy poziomach stężenia leku w osoczu 2,7 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi

Prenatalne i postnatalne badanie rozwoju potomstwa

W badaniu prenatalnego i postnatalnego rozwoju potomstwa na ciężarnych szczurach, którym podawano sunitynib w dawkach 0,3, 1,0 lub 3,0 mg/kg mc./dobę, zaobserwowano: ^{1 mg/kg mc./dobę, ale nie obserwowano toksycznego wpływu na rozród do dawki 3 mg/kg mc./dobę (szacowana ekspozycja ≥ 2,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)”>21}

• Zmniejszony przyrost masy ciała matki podczas ciąży i laktacji po dawce > 1 mg/kg mc./dobę
• Brak toksycznego wpływu na rozród do dawki 3 mg/kg mc./dobę (przy szacowanej ekspozycji ≥ 2,3 razy większej niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)
• Zmniejszenie masy ciała potomstwa w okresie przed odstawieniem od piersi i po odstawieniu od piersi po dawce 3 mg/kg mc./dobę²²
• Brak toksycznego wpływu na rozród po dawce 1 mg/kg mc./dobę (przy przybliżonej ekspozycji ≥ 0,9 razy większej niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)²³

Przeprowadzone badania przedkliniczne dostarczają istotnych informacji dotyczących profilu bezpieczeństwa sunitynibu, które należy uwzględnić przy stosowaniu tego leku u pacjentów, szczególnie w kontekście potencjalnego wpływu na płodność, ciążę i rozwój płodu.