Właściwości farmakodynamiczne sunitynibu

Sunitynib należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki przeciwnowotworowe, inne inhibitory kinazy białkowej, oznaczonej kodem ATC: L01EX01. Jest to substancja czynna o złożonym mechanizmie działania i szerokim spektrum aktywności przeciwnowotworowej, stosowana w leczeniu określonych typów nowotworów, w tym nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST) i raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC).¹

Mechanizm działania

Sunitynib wykazuje aktywność hamującą wobec licznych receptorów kinazy tyrozynowej (RTK), które odgrywają kluczową rolę w procesach związanych z progresją nowotworów. Substancja ta hamuje receptory zaangażowane w trzy główne procesy onkogenezy: wzrost guza, neoangiogenezę oraz rozsiew nowotworowy prowadzący do przerzutów.²

Do receptorów, na które działa sunitynib, należą:

• Receptory płytkowego czynnika wzrostu (PDGFRα i PDGFRβ) – uczestniczące w proliferacji komórek nowotworowych
• Receptory czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR1, VEGFR2 i VEGFR3) – kluczowe dla procesu angiogenezy nowotworowej
• Receptor czynnika komórek pnia (KIT) – istotny w patogenezie GIST
• Kinaza tyrozynowa podobna do Fms-3 (FLT3) – zaangażowana w proliferację komórek białaczkowych
• Receptory czynnika stymulującego powstawanie kolonii (CSF-1R) – związane z rekrutacją makrofagów do mikrośrodowiska guza
• Receptory glejopochodnego czynnika neurotroficznego (RET) – mające znaczenie w rozwoju niektórych typów nowotworów

Co istotne z punktu widzenia farmakokinetyki i farmakodynamiki, badania biochemiczne i komórkowe wykazały, że podstawowy metabolit sunitynibu charakteryzuje się podobnym profilem działania do związku macierzystego.³

Skuteczność kliniczna w leczeniu nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST)

Skuteczność kliniczna sunitynibu została gruntownie przebadana w populacji pacjentów z nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego, którzy wykazywali oporność na wcześniejsze leczenie imatynibem lub nie tolerowali tego leku. Badania obejmowały pacjentów, u których doszło do progresji choroby w trakcie terapii imatynibem lub po jej zakończeniu, jak również osoby, u których wystąpiły istotne objawy toksyczności uniemożliwiające kontynuację leczenia.⁴

Kluczowym parametrem oceny skuteczności terapii był czas do wystąpienia progresji nowotworu (TTP). W początkowym otwartym badaniu z eskalacją dawki wzięło udział 97 pacjentów z GIST po niepowodzeniu leczenia imatynibem, przy czym mediana maksymalnej dawki dobowej imatynibu wynosiła 800 mg. W grupie 55 pacjentów otrzymujących sunitynib w dawce 50 mg według schematu 4/2 (4 tygodnie leczenia/2 tygodnie przerwy) wykazano medianę TTP wynoszącą 34,0 tygodnie (95% CI: 22,0–46,0).⁵

Następnie przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie fazy III, które objęło 312 pacjentów z GIST nietolerujących imatynibu lub z progresją choroby podczas jego stosowania. Pacjentów przydzielono losowo w stosunku 2:1 do grup otrzymujących odpowiednio sunitynib (50 mg doustnie raz na dobę według schematu 4/2) lub placebo. W grupie sunitynibu znalazło się 207 pacjentów, natomiast 105 pacjentów otrzymywało placebo.⁶

Pierwszorzędowym punktem końcowym był TTP. Zaplanowana wcześniej analiza okresowa wykazała znaczącą przewagę sunitynibu nad placebo:

• Mediana TTP dla sunitynibu: 27,3 tygodnia (95% CI: 16,0; 32,1) w ocenie niezależnej komisji weryfikującej i 28,9 tygodnia (95% CI: 21,3; 34,1) w ocenie badacza
• Mediana TTP dla placebo: 6,4 tygodnia (95% CI: 4,4; 10,0) w ocenie niezależnej komisji weryfikującej i 5,1 tygodnia (95% CI: 4,4; 10,1) w ocenie badacza

Różnica ta była statystycznie istotna i wskazywała na wyraźną korzyść kliniczną w grupie otrzymującej sunitynib.⁷

Analiza czasu przeżycia całkowitego (OS) również wykazała statystycznie istotną przewagę sunitynibu ze współczynnikiem ryzyka (HR) wynoszącym 0,491 (95% CI: 0,290; 0,831). Ryzyko zgonu było dwukrotnie wyższe u pacjentów otrzymujących placebo w porównaniu z grupą leczoną sunitynibem.⁸

Ze względu na wyraźną przewagę sunitynibu pod względem skuteczności i bezpieczeństwa, po analizie okresowej Niezależna Komisja Monitorująca Badanie (DSMB) zaleciła odślepienie badania. W rezultacie 99 pacjentom pierwotnie przydzielonym do grupy placebo zaproponowano leczenie sunitynibem w otwartej fazie badania. Łącznie, w fazie otwartej sunitynib otrzymało 255 pacjentów.⁹

Analiza ostateczna pierwszo- i drugorzędowych punktów końcowych potwierdziła wyniki uzyskane podczas analizy okresowej, wskazując na utrzymującą się przewagę sunitynibu nad placebo.¹⁰

Szczegółowe wyniki badań skuteczności w leczeniu GIST

Powyższa tabela przedstawia szczegółowe dane dotyczące skuteczności sunitynibu w porównaniu z placebo, gdzie:¹¹

• TTP (time-to-tumour progression) – czas do pierwszego potwierdzenia obiektywnej progresji guza
• PFS (progression-free survival) – czas przeżycia wolnego od progresji choroby
• ORR (objective response rate) – odsetek obiektywnych odpowiedzi
• OS (overall survival) – czas przeżycia całkowitego
• HR (hazard ratio) – współczynnik ryzyka
• CI (confidence interval) – przedział ufności

Należy zwrócić uwagę, że wyniki dotyczące leczenia w warunkach podwójnie ślepej próby dotyczą populacji ITT (intent-to-treat) i opierają się na wynikach centralnej oceny radiologicznej. Natomiast dane dotyczące skuteczności dla 99 pacjentów z grupy placebo, u których rozpoczęto leczenie sunitynibem po odślepieniu badania, oparto na ocenie badaczy, przy czym w momencie zmiany z placebo na sunitynib ponownie wyznaczano wartości wyjściowe.¹²

Parametry oceny skuteczności klinicznej

Skuteczność kliniczna sunitynibu w różnych wskazaniach oceniana jest na podstawie specyficznych parametrów, które odzwierciedlają odpowiedź na leczenie w danym typie nowotworu:¹³

• W przypadku nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST) – czas do wystąpienia progresji nowotworu (TTP) oraz wydłużenie czasu przeżycia
• W przypadku raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) – czas przeżycia bez progresji choroby (PFS) i wskaźniki obiektywnych odpowiedzi (ORR), zarówno u pacjentów wcześniej nieleczonych, jak i po niepowodzeniu leczenia cytokinami
• W przypadku nieoperacyjnych nowotworów neuroendokrynnych trzustki (pNET) – czas przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS)

Parametry te stanowią uznane mierniki skuteczności terapii przeciwnowotworowej, a ich pozytywne wyniki wskazują na klinicznie istotną korzyść ze stosowania sunitynibu w porównaniu z terapią alternatywną lub placebo.¹⁴