Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania sunitynibu – wprowadzenie

Sunitynib jest lekiem przeciwnowotworowym, którego stosowanie wymaga zachowania szczególnych środków ostrożności ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące zagrożeń związanych ze stosowaniem leku oraz zalecenia dotyczące monitorowania i postępowania w przypadku ich wystąpienia.¹

Interakcje lekowe wymagające szczególnej uwagi

Podczas stosowania sunitynibu należy unikać jednoczesnego podawania silnych induktorów CYP3A4, ponieważ może to prowadzić do zmniejszenia stężenia sunitynibu w osoczu, a tym samym obniżenia skuteczności terapii. Podobnie należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4, gdyż może to spowodować zwiększenie stężenia sunitynibu w osoczu i nasilenie działań niepożądanych.²

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Pacjentów należy poinformować o możliwych objawach dermatologicznych związanych z leczeniem sunitynibem. Do najczęściej występujących reakcji skórnych należą: odbarwienie włosów lub skóry, suchość, zgrubienie lub pękanie skóry, pęcherze lub wysypka na powierzchni dłoni i podeszwach stóp. Objawy te są zazwyczaj odwracalne i nie wymagają przerwania terapii.³

Ciężkie reakcje skórne

Podczas terapii sunitynibem zgłaszano przypadki piodermii zgorzelinowej, której objawy zazwyczaj ustępują po przerwaniu leczenia. Odnotowano również ciężkie reakcje skórne, takie jak rumień wielopostaciowy (EM), przypadki przypominające zespół Stevensa-Johnsona (SJS) oraz martwicę toksyczno-rozpływną naskórka (TEN), niektóre prowadzące do zgonu.⁴

W przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych SJS, TEN lub EM (np. postępująca wysypka skórna często z pęcherzami lub zmiany na błonie śluzowej jamy ustnej), należy natychmiast przerwać leczenie sunitynibem. Jeżeli potwierdzi się diagnozę SJS lub TEN, nie wolno wznawiać leczenia. W niektórych przypadkach podejrzenia EM pacjenci tolerowali ponowne wprowadzenie sunitynibu w mniejszej dawce po ustąpieniu reakcji skórnej; niektórzy z nich byli również jednocześnie leczeni kortykosteroidami lub lekami przeciwhistaminowymi.⁵

Krwotoki i krwawienie z guza

W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu raportowano zdarzenia krwotoczne związane ze stosowaniem sunitynibu, które w niektórych przypadkach prowadziły do zgonu. Obejmowały one krwotoki z przewodu pokarmowego, układu oddechowego, dróg moczowych oraz mózgu.⁶

Monitorowanie i postępowanie w przypadku krwotoków

Rutynowa ocena zdarzeń krwotocznych powinna obejmować pełną morfologię krwi oraz badanie fizykalne. Najczęściej obserwowanym powikłaniem krwotocznym jest krwotok z nosa, występujący u około połowy pacjentów z guzami litymi, u których wystąpiły powikłania krwotoczne. Choć zazwyczaj nie są one zagrażające życiu, mogą być ciężkie.⁷

Szczególną uwagę należy zwrócić na możliwość wystąpienia krwotoku z guza nowotworowego, który może wystąpić nagle. W przypadku guzów płuc może on mieć postać ciężkiego, zagrażającego życiu krwioplucia lub krwotoku płucnego. W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu raportowano przypadki krwotoku płucnego u pacjentów z MRCC, GIST i rakiem płuca leczonych sunitynibem; niektóre z nich prowadziły do zgonu.⁸

Pacjenci otrzymujący równocześnie leki przeciwzakrzepowe (np. warfarynę, acenokumarol) powinni być poddawani okresowym kontrolom obejmującym wykonanie morfologii krwi (z oznaczeniem liczby płytek krwi), badanie czynników krzepnięcia (czas protrombinowy lub wskaźnik INR) oraz badanie przedmiotowe.⁹

Zaburzenia żołądka i jelit

Najczęściej obserwowane działania niepożądane ze strony układu pokarmowego związane ze stosowaniem sunitynibu to: biegunka, nudności, wymioty, ból brzucha, niestrawność oraz zapalenie jamy ustnej i/lub ból w jamie ustnej. Raportowano również przypadki zapalenia przełyku.¹⁰

W przypadku wystąpienia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego zaleca się leczenie wspomagające, które może obejmować stosowanie leków przeciwwymiotnych, przeciwbiegunkowych lub zobojętniających kwas żołądkowy.¹¹

U pacjentów z nowotworami w jamie brzusznej leczonych sunitynibem zgłaszano ciężkie, czasem prowadzące do zgonu powikłania ze strony przewodu pokarmowego, w tym perforacje.¹²

Nadciśnienie tętnicze

W związku ze stosowaniem sunitynibu zgłaszano przypadki nadciśnienia tętniczego, w tym ciężkiego nadciśnienia (ciśnienie skurczowe >200 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe 110 mmHg). Pacjenci powinni być regularnie badani pod kątem nadciśnienia tętniczego i odpowiednio leczeni.¹⁴

Zaburzenia hematologiczne

Podczas stosowania sunitynibu raportowano zmniejszenie bezwzględnej liczby neutrofili i liczby płytek krwi. Objawy te są zazwyczaj odwracalne i nie wymagają przerwania leczenia. Jednak w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki epizodów hematologicznych o skutkach śmiertelnych, w tym krwotoki związane z małopłytkowością i zakażenia w przebiegu neutropenii.¹⁵

Podczas leczenia sunitynibem obserwowano także przypadki niedokrwistości, zarówno na początku, jak i w trakcie terapii. U pacjentów, u których stosuje się sunitynib, zaleca się oznaczanie morfologii krwi na początku każdego cyklu leczenia.¹⁶

Zaburzenia serca

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano zdarzenia sercowo-naczyniowe, w tym niewydolność serca, kardiomiopatię, zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory poniżej dolnej granicy normy, zapalenie mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego oraz zawał mięśnia sercowego, z czego niektóre przypadki były zakończone zgonem. Dane wskazują, że sunitynib zwiększa ryzyko rozwoju kardiomiopatii.¹⁷

Czynniki ryzyka i monitorowanie kardiologiczne

U pacjentów leczonych sunitynibem nie zidentyfikowano dodatkowych czynników ryzyka rozwoju kardiomiopatii poza wpływem samego leku. U pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzeń sercowo-naczyniowych lub u których takie zdarzenia wystąpiły w przeszłości, sunitynib należy stosować ostrożnie.¹⁸

Z badań klinicznych nad sunitynibem wykluczono pacjentów, u których w ciągu 12 miesięcy przed podaniem produktu miały miejsce incydenty związane z układem krążenia, takie jak zawał mięśnia sercowego, ciężka lub niestabilna dławica piersiowa, przeszczep pomostujący tętnicy wieńcowej lub tętnicy obwodowej, objawowa zastoinowa niewydolność serca, udar mózgu, przejściowy napad niedokrwienny lub zator tętnicy płucnej.¹⁹

Lekarz powinien zawsze rozważyć stosunek ryzyka do potencjalnych korzyści ze stosowania sunitynibu. Pacjentów, szczególnie tych z kardiologicznymi czynnikami ryzyka lub chorobą wieńcową w wywiadzie, należy uważnie monitorować pod kątem wystąpienia objawów zastoinowej niewydolności serca. Zaleca się wykonywanie oznaczeń frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) na początku terapii i okresowo w trakcie leczenia. U pacjentów bez kardiologicznych czynników ryzyka również należy rozważyć wykonanie wyjściowej oceny frakcji wyrzutowej.²⁰

W przypadku wystąpienia objawów klinicznych zastoinowej niewydolności serca zaleca się przerwanie stosowania sunitynibu. U pacjentów bez klinicznych objawów zastoinowej niewydolności serca, ale z frakcją wyrzutową <50% i >20% poniżej wartości wyjściowej należy przerwać stosowanie sunitynibu i/lub zmniejszyć dawkę.^{Wydłużenie odstępu QT}

U pacjentów otrzymujących sunitynib obserwowano wydłużenie odstępu QT oraz komorowe zaburzenia rytmu typu torsade de pointes. Wydłużenie odstępu QT może zwiększać ryzyko wystąpienia komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes.²²

Szczególną ostrożność należy zachować podczas stosowania sunitynibu u pacjentów:

• z wydłużonym odstępem QT w wywiadzie
• przyjmujących leki przeciwarytmiczne lub leki mogące powodować wydłużenie odstępu QT
• z istotnymi chorobami serca w wywiadzie
• z bradykardią
• z zaburzeniami elektrolitowymi

Należy ograniczyć jednoczesne podawanie sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, które mogą podwyższać stężenie sunitynibu w osoczu.²³

Powikłania zakrzepowo-zatorowe

Żylne zaburzenia zakrzepowo-zatorowe

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano epizody żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym zakrzepicę żył głębokich oraz zator tętnicy płucnej. W ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano przypadki zatoru tętnicy płucnej zakończone zgonem.²⁴

Tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe

U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki tętniczych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, czasem prowadzących do zgonu. Najczęstszymi zdarzeniami były: udar naczyniowy mózgu, przemijający napad niedokrwienny i zawał mózgu. Do czynników ryzyka związanych z tętniczymi zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi, poza chorobą nowotworową i wiekiem ≥65 lat, należały nadciśnienie tętnicze, cukrzyca i choroba zakrzepowo-zatorowa w wywiadzie.²⁵

Tętniak i rozwarstwienie tętnicy

Stosowanie inhibitorów szlaku czynników wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez nadciśnienia tętniczego może sprzyjać tworzeniu tętniaka i/lub rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania sunitynibu należy starannie rozważyć ryzyko wystąpienia tych działań niepożądanych u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie.²⁶

Mikroangiopatia zakrzepowa

W przypadku wystąpienia objawów takich jak niedokrwistość hemolityczna, małopłytkowość, zmęczenie, objawy neurologiczne o charakterze zmiennym, zaburzenia czynności nerek oraz gorączka, należy rozważyć możliwość wystąpienia mikroangiopatii zakrzepowej, w tym zakrzepowej plamicy małopłytkowej i zespołu hemolityczno-mocznicowego, które mogą prowadzić do niewydolności nerek lub zgonu.²⁷

U pacjentów, u których rozwinęła się mikroangiopatia zakrzepowa, należy przerwać terapię sunitynibem i szybko rozpocząć odpowiednie leczenie. Po zaprzestaniu leczenia obserwowano ustąpienie objawów mikroangiopatii zakrzepowej.²⁸

Zaburzenia czynności tarczycy

Zaleca się wykonanie wstępnych badań laboratoryjnych czynności tarczycy u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia sunitynibem. Pacjenci z niedoczynnością lub nadczynnością tarczycy w wywiadzie powinni być leczeni zgodnie ze standardami przed włączeniem terapii sunitynibem.²⁹

W trakcie leczenia sunitynibem należy kontrolować regularnie co 3 miesiące czynność tarczycy. Ponadto pacjenci powinni być starannie obserwowani pod kątem występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych zaburzeń czynności tarczycy. U pacjentów z objawami wskazującymi na zaburzenia czynności tarczycy konieczne jest wykonanie badań laboratoryjnych zgodnie z klinicznymi wskazaniami.³⁰

Pacjenci, u których rozwiną się zaburzenia czynności tarczycy, powinni być leczeni zgodnie z obowiązującymi standardami. Należy pamiętać, że przypadki niedoczynności tarczycy były obserwowane zarówno we wczesnym, jak i późnym okresie leczenia sunitynibem.³¹

Zapalenie trzustki

U pacjentów z różnymi guzami litymi leczonych sunitynibem obserwowano zwiększenie aktywności lipazy i amylazy w surowicy. Wzrost aktywności tych enzymów miał charakter przemijający i zazwyczaj nie towarzyszyły mu objawy zapalenia trzustki.³²

Zgłaszano jednak przypadki ciężkich działań niepożądanych ze strony trzustki, w niektórych przypadkach prowadzące do zgonu. W przypadku wystąpienia objawów zapalenia trzustki należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić właściwe leczenie wspomagające.³³

Hepatotoksyczność

U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki hepatotoksyczności. Przypadki niewydolności wątroby, z których część zakończyła się zgonem, opisywano u mniej niż 1% pacjentów z nowotworami litymi leczonych sunitynibem.³⁴

Zaleca się kontrolę parametrów czynnościowych wątroby (aktywność aminotransferazy alaninowej [AlAT] i asparaginianowej [AspAT] oraz stężenie bilirubiny) przed rozpoczęciem leczenia, podczas każdego cyklu leczenia oraz w przypadku wystąpienia wskazań klinicznych. W przypadku wystąpienia objawów niewydolności wątroby należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić odpowiednie leczenie podtrzymujące.³⁵

Czynność nerek

Podczas leczenia sunitynibem obserwowano przypadki zaburzenia czynności nerek, niewydolności nerek i/lub ostrej niewydolności nerek, które w niektórych przypadkach kończyły się zgonem.³⁶

Czynniki ryzyka związane z zaburzeniami czynności nerek u pacjentów leczonych sunitynibem, poza rakiem nerkowokomórkowym, obejmują:

• podeszły wiek
• cukrzycę
• współistniejące zaburzenia czynności nerek
• niewydolność serca
• nadciśnienie tętnicze
• sepsę
• odwodnienie i/lub hipowolemię
• rabdomiolizę

Bezpieczeństwo stosowania sunitynibu u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim białkomoczem nie zostało odpowiednio zbadane.³⁷

Opisywano przypadki białkomoczu oraz rzadkie przypadki zespołu nerczycowego. Zaleca się przeprowadzenie badania moczu na początku leczenia oraz monitorowanie pacjentów w kierunku wystąpienia lub nasilenia białkomoczu. U pacjentów z zespołem nerczycowym należy przerwać stosowanie sunitynibu.³⁸

Przetoka

W przypadku tworzenia się przetok, leczenie sunitynibem powinno zostać przerwane. Dostępne są ograniczone informacje dotyczące kontynuacji stosowania sunitynibu u pacjentów z przetokami.³⁹

Nieprawidłowy proces gojenia się ran

Podczas leczenia sunitynibem opisywano przypadki nieprawidłowego procesu gojenia się ran. Nie przeprowadzano formalnych badań klinicznych oceniających wpływ stosowania sunitynibu na gojenie się ran.⁴⁰

U pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym zaleca się, jako środek ostrożności, czasowe przerwanie leczenia sunitynibem. Istnieje ograniczone doświadczenie kliniczne dotyczące właściwego momentu ponownego włączenia sunitynibu po dużych interwencjach chirurgicznych. Decyzja o ponownym rozpoczęciu stosowania leku po dużej interwencji chirurgicznej powinna być podejmowana na podstawie klinicznej oceny procesu rekonwalescencji po zabiegu.⁴¹

Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki/żuchwy (ONJ, Osteonecrosis of the Jaw). Większość przypadków odnotowano u osób przyjmujących wcześniej lub jednocześnie dożylnie bisfosfoniany, u których ONJ stanowi rozpoznane zagrożenie.⁴²

Z tego względu należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego lub sekwencyjnego stosowania sunitynibu i dożylnie bisfosfonianów. Inwazyjne procedury dentystyczne są także znanym czynnikiem ryzyka rozwoju ONJ.⁴³

Przed rozpoczęciem stosowania sunitynibu należy rozważyć przeprowadzenie badania stomatologicznego i wdrożyć odpowiednie działania zapobiegawcze. U pacjentów przyjmujących wcześniej lub stosujących obecnie bisfosfoniany dożylnie, w miarę możliwości należy unikać inwazyjnych procedur dentystycznych.⁴⁴

Nadwrażliwość i (lub) obrzęk naczynioruchowy

W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego spowodowanego nadwrażliwością, stosowanie sunitynibu powinno zostać przerwane, a pacjenci powinni zostać objęci standardową opieką medyczną.⁴⁵

Napady drgawkowe

W badaniach klinicznych sunitynibu oraz po wprowadzeniu go do obrotu zgłaszano występowanie drgawek. U pacjentów z drgawkami i objawami wskazującymi na obecność zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS, reversible posterior leukoencephalopathy syndrome), takimi jak:

• nadciśnienie
• ból głowy
• zmniejszona czujność
• zmiany psychiczne
• utrata wzroku, w tym ślepota korowa

należy kontrolować występujące zaburzenia poprzez zastosowanie właściwego leczenia, w tym farmakologicznej kontroli nadciśnienia. Zaleca się tymczasowe przerwanie stosowania sunitynibu. Po ustąpieniu objawów lekarz prowadzący może podjąć decyzję o kontynuacji leczenia.⁴⁶

Zespół ostrego rozpadu guza

W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów leczonych sunitynibem rzadko obserwowano przypadki zespołu ostrego rozpadu guza (TLS, Tumor Lysis Syndrome); niektóre z nich prowadziły do zgonu.⁴⁷

Czynniki ryzyka zespołu ostrego rozpadu guza obejmują:

• dużą wielkość guza
• przewlekłą niewydolność nerek w wywiadzie
• skąpomocz
• odwodnienie
• niedociśnienie tętnicze
• kwaśny odczyn moczu

Pacjentów należy ściśle obserwować i podjąć leczenie w razie wystąpienia wskazań klinicznych, oraz rozważyć zastosowanie odpowiedniego nawodnienia jako profilaktyki.⁴⁸

Zakażenia

Zgłaszano ciężkie zakażenia, z neutropenią lub bez neutropenii, w tym niektóre zakończone zgonem. Odnotowano nieliczne przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym krocza, czasami prowadzące do zgonu.⁴⁹

U pacjentów, u których wystąpi martwicze zapalenie powięzi, należy przerwać stosowanie sunitynibu i niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie.⁵⁰

Hipoglikemia

Podczas leczenia sunitynibem zgłaszano zmniejszenie stężenia glukozy we krwi, w niektórych przypadkach klinicznie objawowe i wymagające hospitalizacji z powodu utraty przytomności. W przypadku objawowej hipoglikemii należy tymczasowo przerwać podawanie sunitynibu.⁵¹

U pacjentów z cukrzycą należy regularnie sprawdzać stężenie glukozy we krwi w celu oceny, czy konieczne jest dostosowanie dawki leku przeciwcukrzycowego, aby zminimalizować ryzyko wystąpienia hipoglikemii.⁵²