Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Egiramlon 5 mg + 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Egiramlon

Poniższa analiza przedstawia szczegółowe dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Egiramlon, zawierającego dwie substancje czynne: ramipryl i amlodypinę. Dane te pochodzą z badań nad toksycznością ostrą i przewlekłą, wpływem na reprodukcję, potencjałem mutagennym oraz karcynogennym obu składników.

Toksyczność ramiprylu w badaniach przedklinicznych

W ramach oceny bezpieczeństwa ramiprylu przeprowadzono szereg badań na zwierzętach laboratoryjnych. Ramipryl podawany doustnie wykazywał brak toksyczności ostrej u psów i gryzoni, co świadczy o relatywnie wysokim profilu bezpieczeństwa tej substancji w przypadku jednorazowego podania.¹

Toksyczność przy długotrwałym podawaniu ramiprylu

Badania z długotrwałym podawaniem ramiprylu doustnie przeprowadzono na trzech gatunkach zwierząt: szczurach, psach i małpach. U wszystkich badanych gatunków zaobserwowano zmiany w stężeniach elektrolitów w osoczu oraz zmiany w obrazie krwi, co jest związane z farmakodynamicznym działaniem inhibitorów konwertazy angiotensyny.²

Przy wysokich dawkach ramiprylu (250 mg/kg/dobę) u psów i małp odnotowano znaczny przerost aparatu przykłębuszkowego, co stanowi potwierdzenie aktywności farmakodynamicznej substancji.³ W badaniach ustalono również dawki, które były dobrze tolerowane przez zwierzęta bez wystąpienia szkodliwych efektów: szczury – 2 mg/kg m.c./dobę, psy – 2,5 mg/kg m.c./dobę oraz małpy – 8 mg/kg m.c./dobę.⁴

Szczególną uwagę należy zwrócić na wyniki badań przeprowadzonych na bardzo młodych szczurach, u których po podaniu pojedynczej dawki ramiprylu zaobserwowano nieodwracalne uszkodzenie nerek.⁵ Obserwacja ta ma istotne znaczenie kliniczne w kontekście potencjalnego stosowania leku u dzieci i młodzieży.

Toksyczność reprodukcyjna ramiprylu

Badania nad toksycznością reprodukcyjną ramiprylu przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt (szczury, króliki, małpy). Wyniki nie wykazały żadnych właściwości teratogennych leku.⁶ Ramipryl nie wpływał negatywnie na płodność samców ani samic szczurów.⁷

Jednakże zaobserwowano istotne działania niepożądane przy wysokich dawkach podawanych w okresie ciąży i laktacji. U samic szczurów, którym podawano ramipryl w dawce 50 mg/kg m.c. lub wyższej w okresie ciąży i laktacji, stwierdzono nieodwracalne uszkodzenie nerek (rozdęcie miedniczek) u ich potomstwa.⁸

Mutagenność ramiprylu

Przeprowadzono szeroko zakrojone badania mutagenności ramiprylu z użyciem wielu różnych układów testowych. Na podstawie uzyskanych wyników nie stwierdzono, aby ramipryl posiadał właściwości mutagenne lub genotoksyczne.⁹

Toksyczność reprodukcyjna amlodypiny

Badania dotyczące wpływu amlodypiny na reprodukcję przeprowadzone na szczurach i myszach wykazały zaburzenia w przebiegu porodu. Zaobserwowano opóźnienie terminu porodu, wydłużenie czasu jego trwania oraz zmniejszoną przeżywalność potomstwa przy stosowaniu dawek około 50-krotnie większych niż maksymalne dawki zalecane u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg).¹⁰

Wpływ amlodypiny na płodność

W badaniach na szczurach nie stwierdzono negatywnego wpływu amlodypiny na płodność przy dawkach do 10 mg/kg/dobę (8-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m²). Szczury otrzymywały amlodypinę przez 64 dni przed parzeniem w przypadku samców i przez 14 dni przed parzeniem w przypadku samic.¹¹

Jednak w innym badaniu, w którym samcom szczurów przez 30 dni podawano bezylan amlodypiny w dawce porównywalnej z dawką stosowaną u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg), zaobserwowano niekorzystne zmiany hormonalne i morfologiczne. Stwierdzono zmniejszone stężenia folikulotropiny i testosteronu w osoczu oraz zmniejszenie gęstości plemników, liczby dojrzałych spermatyd i komórek Sertoliego.¹²

Karcinogenność amlodypiny

Badania nad potencjalnym działaniem karcynogennym amlodypiny przeprowadzono na szczurach i myszach, które otrzymywały lek w diecie przez okres 2 lat. Zastosowano stężenia odpowiadające dobowym poziomom dawkowania 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę. Wyniki tych badań nie dostarczyły dowodów na działanie karcynogenne amlodypiny.¹³

Największa zastosowana dawka (w przypadku myszy podobna, a w przypadku szczurów 2-krotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki klinicznej 10 mg, licząc w mg/m²) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki u myszy, ale nie u szczurów.¹⁴

Mutagenność amlodypiny

Przeprowadzone badania mutagenności amlodypiny nie wykazały żadnych efektów działania leku zarówno na poziomie genów, jak i na poziomie chromosomów.¹⁵ Wyniki te wskazują na brak potencjału genotoksycznego amlodypiny.

Implikacje kliniczne danych przedklinicznych

Przedstawione dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa ramiprylu i amlodypiny (składników produktu Egiramlon) wskazują na dobry profil bezpieczeństwa obu substancji czynnych w dawkach terapeutycznych. Szczególną uwagę należy jednak zwrócić na potencjalne skutki stosowania leku w okresie ciąży i laktacji, biorąc pod uwagę obserwacje dotyczące wpływu ramiprylu na rozwój nerek u potomstwa zwierząt oraz wpływ amlodypiny na przebieg porodu przy wysokich dawkach.

Badania przedkliniczne nie wykazały potencjału karcynogennego ani genotoksycznego obu składników, co stanowi ważną informację w kontekście długotrwałego stosowania produktu Egiramlon w terapii nadciśnienia tętniczego.¹⁶