Właściwości farmakodynamiczne
Egiramlon 5 mg + 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne produktu leczniczego Egiramlon

Egiramlon jest preparatem złożonym, zawierającym dwie substancje czynne o uzupełniających się mechanizmach działania: ramipryl (inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę) oraz amlodypinę (antagonista wapnia). Preparat należy do grupy farmakoterapeutycznej: inhibitory ACE i antagoniści wapnia, której przypisano kod ATC: C09 BB07.¹

Mechanizm działania ramiprylu

Ramipryl jest pro-lekiem, który po metabolizacji ulega przekształceniu w aktywny metabolit – ramiprylat. Ramiprylat hamuje enzym dipeptydylokarboksypeptydazę I, znany również jako enzym konwertujący angiotensynę (ACE) lub kininaza II. Enzym ten pełni kluczową rolę w układzie renina-angiotensyna-aldosteron, katalizując w osoczu i tkankach dwie istotne reakcje:²

• Konwersję angiotensyny I do angiotensyny II – substancji silnie obkurczającej naczynia krwionośne
• Degradację bradykininy – substancji o działaniu rozszerzającym naczynia

Hamowanie tych procesów przez ramiprylat prowadzi do zmniejszonego powstawania angiotensyny II oraz zahamowania rozpadu bradykininy, co w efekcie skutkuje rozszerzeniem naczyń krwionośnych. Ponadto, ponieważ angiotensyna II stymuluje uwalnianie aldosteronu, ramiprylat powoduje redukcję wydzielania tego hormonu.³

Należy zauważyć, że przeciętna odpowiedź na monoterapię inhibitorem ACE jest zwykle słabsza u pacjentów rasy czarnej (afro-karaibskich) z nadciśnieniem tętniczym, co wiąże się z faktem, że populacja ta charakteryzuje się często nadciśnieniem z niskim stężeniem reniny.⁴

Właściwości farmakodynamiczne ramiprylu

Głównym efektem działania ramiprylu jest wyraźne zmniejszenie obwodowego oporu tętniczego. Istotne jest, że lek ten zwykle nie powoduje znaczących zmian w nerkowym przepływie osocza ani we wskaźniku przesączania kłębuszkowego. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym ramipryl skutecznie obniża ciśnienie tętnicze zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, nie wywołując przy tym kompensacyjnego przyspieszenia czynności serca.⁵

Działanie hipotensyjne pojedynczej dawki ramiprylu pojawia się zwykle po 1-2 godzinach od podania doustnego. Maksymalny efekt pojedynczej dawki występuje najczęściej po 3-6 godzinach, a działanie obniżające ciśnienie utrzymuje się przez około 24 godziny. Pełny efekt terapeutyczny ciągłego leczenia ramiprylem obserwuje się zazwyczaj po 3-4 tygodniach stosowania. Potwierdzono stabilność działania przeciwnadciśnieniowego ramiprylu w długoterminowej terapii trwającej nawet 2 lata.⁶

Co istotne z klinicznego punktu widzenia, nagłe odstawienie ramiprylu nie prowadzi do gwałtownego i nadmiernego wzrostu ciśnienia krwi, co oznacza brak wystąpienia zjawiska z odbicia.⁷

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron

W kontekście stosowania inhibitorów ACE, takich jak ramipryl, istotne są dane z badań klinicznych dotyczących podwójnej blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS). Dwa duże, randomizowane badania – ONTARGET i VA NEPHRON-D – oceniały skuteczność i bezpieczeństwo jednoczesnego stosowania inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.⁸

Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z udokumentowanymi uszkodzeniami narządów docelowych. Z kolei badanie VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.⁹

Wyniki tych badań nie wykazały istotnych korzyści w zakresie parametrów nerkowych oraz chorobowości i śmiertelności sercowo-naczyniowej przy jednoczesnym stosowaniu obu grup leków. Co więcej, zaobserwowano zwiększone ryzyko występowania działań niepożądanych, takich jak hiperkaliemia, ostre uszkodzenie nerek i/lub niedociśnienie, w porównaniu z monoterapią.¹⁰

Z uwagi na podobne właściwości farmakodynamiczne inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te mają istotne znaczenie kliniczne przy rozważaniu terapii skojarzonej tymi lekami. Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.¹¹

Podobnie, badanie ALTITUDE, zaprojektowane w celu oceny korzyści z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą sercowo-naczyniową, zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. W grupie otrzymującej aliskiren zaobserwowano częstsze występowanie zgonów sercowo-naczyniowych, udarów mózgu oraz poważnych działań niepożądanych, takich jak hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek, w porównaniu z grupą placebo.¹²

Stosowanie ramiprylu u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie kliniczne z udziałem 244 dzieci z nadciśnieniem (w 73% pierwotnym) w wieku 6-16 lat. Pacjenci otrzymywali ramipryl w trzech poziomach dawkowania (małym, średnim lub dużym), dostosowanych tak, aby uzyskać stężenie ramiprylatu w osoczu odpowiadające zakresowi dawek stosowanych u dorosłych (1,25 mg, 5 mg i 20 mg w przeliczeniu na masę ciała).¹³

Po 4 tygodniach leczenia stwierdzono, że ramipryl był nieskuteczny w obniżaniu skurczowego ciśnienia tętniczego, natomiast obniżał rozkurczowe ciśnienie tętnicze w grupie otrzymującej największą dawkę. U dzieci z potwierdzonym nadciśnieniem zarówno średnia, jak i duża dawka ramiprylu powodowały istotne obniżenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego.¹⁴

W kolejnym 4-tygodniowym badaniu, w którym po okresie leczenia odstawiano lek (badanie z randomizacją, podwójnie zaślepione), obserwowano 218 dzieci w wieku 6-16 lat (75% z pierwotnym nadciśnieniem). Zaobserwowano umiarkowany efekt „z odbicia” zarówno dla rozkurczowego, jak i skurczowego ciśnienia tętniczego, jednak bez statystycznie istotnego powrotu do wartości wyjściowych, niezależnie od zastosowanej dawki ramiprylu (małej: 0,625-2,5 mg, średniej: 2,5-10 mg lub dużej: 5-20 mg, w przeliczeniu na masę ciała).¹⁵

Istotna informacja z punktu widzenia klinicznego: ramipryl nie wykazywał liniowej zależności odpowiedzi od dawki w badanej populacji pediatrycznej.¹⁶

Mechanizm działania amlodypiny

Amlodypina należy do grupy inhibitorów napływu jonów wapnia z grupy dihydropirydyny. Działa jako powolny bloker kanałów wapniowych (antagonista jonów wapnia), hamując przezbłonowy przepływ jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń.¹⁷

Działanie hipotensyjne amlodypiny wynika z bezpośredniego efektu rozkurczającego mięśnie gładkie naczyń krwionośnych. Mechanizm przeciwdławicowego działania amlodypiny polega na dwóch głównych efektach:¹⁸

1. Rozszerzaniu tętniczek obwodowych, co zmniejsza całkowity opór obwodowy (obciążenie następcze), które musi pokonać mięsień sercowy. Przy niezmienionej częstotliwości pracy serca takie odciążenie prowadzi do zmniejszenia zużycia energii przez mięsień sercowy i redukcji zapotrzebowania na tlen.¹⁹
2. Rozszerzaniu głównych tętnic wieńcowych i tętniczek wieńcowych zarówno w obszarach prawidłowego ukrwienia, jak i w strefach niedokrwienia. Ten efekt zwiększa dopływ tlenu do mięśnia serca szczególnie u pacjentów ze skurczem tętnic wieńcowych (dławica odmienna, czyli dławica Prinzmetala).²⁰

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym dawkowanie amlodypiny raz na dobę zapewnia klinicznie istotne obniżenie ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej przez pełny okres 24 godzin. Dzięki powolnemu początkowi działania, stosowanie amlodypiny nie wiąże się z ryzykiem wystąpienia nagłej hipotonii.²¹

U pacjentów z dławicą piersiową podawanie amlodypiny raz na dobę wykazuje korzystne efekty kliniczne:²²

• Wydłuża całkowity czas wysiłku
• Wydłuża czas do wystąpienia bólu dławicowego
• Wydłuża czas do obniżenia odcinka ST o 1 mm
• Zmniejsza częstość występowania ataków dławicy
• Zmniejsza zapotrzebowanie na nitroglicerynę

Istotną zaletą amlodypiny jest neutralność metaboliczna – jej stosowanie nie wiąże się z niekorzystnymi działaniami metabolicznymi ani zmianami w profilu lipidowym. Dzięki temu lek może być bezpiecznie stosowany u pacjentów ze współistniejącymi schorzeniami, takimi jak astma, cukrzyca czy dna moczanowa.²³

Amlodypina u pacjentów z niewydolnością serca

Badania hemodynamiczne oraz kontrolowane badania kliniczne oparte na próbie wysiłkowej, przeprowadzone z udziałem pacjentów z niewydolnością serca klasy II-IV według klasyfikacji NYHA, wykazały, że amlodypina nie prowadzi do pogorszenia stanu klinicznego. Oceny dokonano na podstawie tolerancji wysiłku, frakcji wyrzutowej lewej komory oraz objawów klinicznych.²⁴

W kontrolowanym placebo badaniu PRAISE, które oceniało pacjentów z niewydolnością serca klasy III-IV według NYHA, otrzymujących digoksynę, leki moczopędne i inhibitory ACE, wykazano, że amlodypina nie zwiększa ryzyka śmiertelności ani złożonego ryzyka śmiertelności i chorobowości związanej z niewydolnością serca.²⁵

Kolejne długoterminowe, obserwacyjne badanie kontrolowane placebo (PRAISE-2) oceniało amlodypinę u pacjentów z niewydolnością serca klasy III i IV według NYHA, bez objawów klinicznych lub obiektywnych cech sugerujących chorobę niedokrwienną serca. Pacjenci ci otrzymywali stałe dawki inhibitorów ACE, glikozydów naparstnicy i leków moczopędnych. Badanie wykazało, że amlodypina nie miała wpływu na całkowitą śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, choć stosowanie jej wiązało się z częstszym zgłaszaniem obrzęku płuc.²⁶

Zapobieganie zawałowi serca – badanie ALLHAT

Istotne dane dotyczące efektów kardioprotekcyjnych amlodypiny uzyskano w dużym, podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial). Celem badania było porównanie nowszych terapii: amlodypiny (2,5-10 mg/dobę) lub lizynoprylu (10-40 mg/dobę) ze standardowym leczeniem diuretykiem tiazydowym – chlorotalidonem (12,5-25 mg/dobę) jako terapii pierwszego wyboru w łagodnym lub umiarkowanym nadciśnieniu tętniczym.²⁷

Badaniem objęto łącznie 33357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku 55 lat lub starszych, których obserwowano średnio przez 4,9 roku. Wszyscy uczestnicy mieli co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby wieńcowej, taki jak:²⁸

• Przebyty zawał serca lub udar mózgu (ponad 6 miesięcy przed włączeniem do badania)
• Udokumentowana choroba układu sercowo-naczyniowego o podłożu miażdżycowym (51,5% uczestników)
• Cukrzyca typu 2 (36,1% uczestników)
• Stężenie cholesterolu HDL < 35 mg/dl (11,6% uczestników)
• Przerost lewej komory serca rozpoznany w badaniu EKG lub echokardiograficznym (20,9% uczestników)
• Aktualne palenie papierosów (21,9% uczestników)

Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy badania obejmował chorobę wieńcową zakończoną zgonem lub zawał serca niezakończony zgonem. Analiza wyników nie wykazała istotnej różnicy w częstości występowania pierwszorzędowego punktu końcowego między leczeniem amlodypiną a leczeniem chlorotalidonem (ryzyko względne [RR] 0,98, 95% przedział ufności [CI] 0,90-1,07, p=0,65).²⁹

W odniesieniu do drugorzędowego punktu końcowego, częstość występowania niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była istotnie większa w grupie amlodypiny w porównaniu z grupą chlorotalidonu (10,2% vs 7,7%, RR 1,38, 95% CI 1,25-1,52, p<0,001). Nie zaobserwowano jednak istotnej różnicy w śmiertelności całkowitej między grupą otrzymującą amlodypinę a grupą otrzymującą chlorotalidon (RR 0,96, 95% CI 0,89-1,02, p=0,20).<sup data-drug="Egiramlon" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Odnośnie drugorzędowego punktu końcowego, częstość występowania niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była istotnie większa w grupie amlodypiny w porównaniu z grupą chlorotalidonu (10,2% w porównaniu z 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52], p30

Stosowanie amlodypiny u dzieci i młodzieży

Skuteczność amlodypiny w populacji pediatrycznej oceniono w badaniu klinicznym obejmującym 268 dzieci w wieku 6-17 lat z nadciśnieniem tętniczym, w większości przypadków o etiologii wtórnej. Porównanie amlodypiny w dawkach 2,5 mg i 5 mg z placebo wykazało, że obie dawki skutecznie obniżały skurczowe ciśnienie tętnicze istotnie silniej niż placebo. Różnica w efekcie hipotensyjnym między tymi dwiema dawkami nie osiągnęła istotności statystycznej.³¹