Właściwości farmakokinetyczne
Egiramlon 5 mg + 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Egiramlon – charakterystyka ogólna

Egiramlon to produkt leczniczy zawierający dwie substancje czynne: ramipryl (inhibitor konwertazy angiotensyny) i amlodypinę (antagonista wapnia). Każda z tych substancji charakteryzuje się odmiennym profilem farmakokinetycznym, co determinuje ich działanie kliniczne i sposób dawkowania.¹

Farmakokinetyka ramiprylu

Wchłanianie

Ramipryl po podaniu doustnym szybko wchłania się z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w osoczu już po godzinie od przyjęcia. Badania wykazały, że wskaźnik wchłaniania wynosi co najmniej 56% i nie ulega istotnym zmianom pod wpływem pokarmu w przewodzie pokarmowym. Biodostępność ramiprylatu (aktywnego metabolitu ramiprylu) po podaniu doustnym dawek 2,5 mg i 5 mg ramiprylu wynosi około 45%.²

Maksymalne stężenie ramiprylatu w osoczu jest osiągane po 2-4 godzinach od przyjęcia ramiprylu. Stan stacjonarny w osoczu przy dawkowaniu raz na dobę występuje po około czterech dobach leczenia.³

Dystrybucja

Zarówno ramipryl, jak i ramiprylat wiążą się z białkami osocza, choć w różnym stopniu – około 73% ramiprylu i około 56% ramiprylatu. To stosunkowo wysokie wiązanie z białkami wpływa na profil farmakokinetyczny leku.⁴

Metabolizm

Ramipryl ulega niemal całkowitemu metabolizmowi w organizmie. Głównym produktem przemiany jest ramiprylat, który stanowi aktywny metabolit odpowiedzialny za działanie farmakologiczne. Pozostałe metabolity obejmują ester i kwas diketopiperazynowy oraz glukuronidy ramiprylu i ramiprylatu.⁵

Eliminacja

Metabolity ramiprylu są wydalane głównie przez nerki. Charakterystyczną cechą farmakokinetyki ramiprylatu jest wielofazowe obniżanie jego stężenia w osoczu. Wynika to z silnego, wysycającego wiązania z enzymem konwertazy angiotensyny (ACE) oraz powolnej dysocjacji połączenia z enzymem. Skutkuje to wydłużoną fazą końcowej eliminacji przy bardzo małych stężeniach w osoczu.⁶

Aktywny okres półtrwania ramiprylatu po wielodniowym dawkowaniu ramiprylu raz na dobę wynosi 13-17 godzin dla dawek 5-10 mg, natomiast jest dłuższy przy mniejszych dawkach (1,25-2,5 mg). Ta różnica w okresie półtrwania jest związana z pojemnością saturacji enzymu dla wiązania ramiprylatu.⁷

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych – ramipryl

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Wydalanie nerkowe ramiprylatu jest obniżone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, a klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Prowadzi to do podwyższenia stężenia ramiprylatu w osoczu, które obniża się wolniej niż u osób z prawidłową czynnością nerek.⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: U tych pacjentów metabolizm ramiprylu do ramiprylatu ulega spowolnieniu z powodu obniżonej aktywności esteraz wątrobowych. W efekcie stężenie ramiprylu w osoczu wzrasta, jednak maksymalne stężenia ramiprylatu pozostają porównywalne z występującymi u osób z prawidłową czynnością wątroby.⁹

Karmienie piersią: Pojedyncza doustna dawka 10 mg ramiprylu przenika do mleka matki, jednak na poziomie tak niskim, że jest praktycznie niewykrywalny. Efekt wielokrotnych dawek nie został dotąd ustalony.¹⁰

Dzieci i młodzież: Badania farmakokinetyczne przeprowadzone w grupie 30 dzieci z nadciśnieniem w wieku 2-16 lat, o masie ciała powyżej 10 kg, wykazały, że po dawkach od 0,05 do 0,2 mg/kg ramipryl był szybko i w znacznym stopniu metabolizowany do ramiprylatu. Ramiprylat osiągał maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2-3 godzin. Klirens ramiprylatu wykazywał istotną korelację z logarytmem masy ciała (p<0,01) oraz z dawką (p<0,001). Klirens i objętość dystrybucji były tym większe, im starsze były dzieci w grupie każdej dawki.^{10 kg. Po dawkach od 0,05 do 0,2 mg/kg ramipryl był szybko i w dużym stopniu metabolizowany do ramiprylatu. Ramiprylat osiągał maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2–3 godzin. Klirens ramiprylatu wykazywał istotną korelację z logarytmem masy ciała (p<0,01) oraz z dawką (p11}

Dawka 0,05 mg/kg masy ciała u dzieci powodowała ekspozycję porównywalną z tą osiąganą u dorosłych leczonych ramiprylem w dawce 5 mg. Dawka 0,2 mg/kg masy ciała u dzieci prowadziła natomiast do ekspozycji większej niż po maksymalnej zalecanej dawce 10 mg na dobę u dorosłych.¹²

Farmakokinetyka amlodypiny

Wchłanianie

Amlodypina po podaniu doustnym w dawkach terapeutycznych dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu osiąga między 6. a 12. godziną od podania. Całkowita biodostępność amlodypiny oszacowana została na poziomie 64-80%. Ważną klinicznie informacją jest fakt, że pokarm nie wpływa na biodostępność amlodypiny.¹³

Dystrybucja

Objętość dystrybucji amlodypiny wynosi około 21 l/kg, co wskazuje na jej znaczną dystrybucję do tkanek. Badania in vitro wykazały, że około 97,5% amlodypiny obecnej w krążeniu wiąże się z białkami osocza. To wysokie wiązanie z białkami może wpływać na jej interakcje z innymi lekami.¹⁴

Metabolizm i eliminacja

Amlodypina charakteryzuje się długim okresem półtrwania w fazie terminalnej, wynoszącym około 35-50 godzin, co uzasadnia jej dawkowanie raz na dobę. Jest intensywnie metabolizowana w wątrobie do nieaktywnych metabolitów. Z moczu wydalane jest 10% związku macierzystego oraz 60% metabolitów.¹⁵

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych – amlodypina

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: Dostępne dane dotyczące podawania amlodypiny u chorych z upośledzeniem czynności wątroby są bardzo ograniczone. Wiadomo jednak, że u pacjentów z niewydolnością wątroby klirens amlodypiny jest zmniejszony, co prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania i zwiększenia AUC (pola pod krzywą zależności stężenia od czasu) o około 40-60%.¹⁶

Osoby w podeszłym wieku: Czas do osiągnięcia maksymalnych stężeń amlodypiny w osoczu jest podobny u osób w podeszłym wieku i u osób młodszych. Jednak u pacjentów w podeszłym wieku klirens amlodypiny jest na ogół mniejszy, co prowadzi do wzrostu AUC i wydłużenia okresu półtrwania. Wzrost AUC i wydłużenie okresu półtrwania obserwowano również u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, co było zgodne z oczekiwaniami dla badanej grupy wiekowej.¹⁷

Dzieci i młodzież: Populacyjne badanie farmakokinetyczne przeprowadzono w grupie 74 dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 1 do 17 lat (z 34 pacjentami w wieku od 6 do 12 lat i 28 pacjentami w wieku od 13 do 17 lat), leczonych amlodypiną w dawce od 1,25 do 20 mg, podawanej raz lub 2 razy dziennie. U dzieci w wieku 6-12 lat i u młodzieży w wieku 13-17 lat typowy klirens po podaniu doustnym (CL/F) wynosił odpowiednio 22,5 i 27,4 l/godz. u chłopców oraz 16,4 i 21,3 l/godz. u dziewcząt. Zaobserwowano dużą zmienność międzyosobniczą w zakresie ekspozycji. Dane dotyczące dzieci poniżej 6. roku życia są ograniczone.¹⁸

Porównanie właściwości farmakokinetycznych składników leku Egiramlon