Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wamlox 10 mg + 160 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Wamlox

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Wamlox (amlodypina + walsartan) obejmują ocenę zarówno poszczególnych substancji czynnych, jak i ich połączenia. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje na temat przeprowadzonych badań i zaobserwowanych efektów, które mogą mieć znaczenie kliniczne.¹

Badania przedkliniczne połączenia amlodypiny z walsartanem

W badaniach przedklinicznych połączenia amlodypiny z walsartanem zaobserwowano szereg działań niepożądanych, które mogą mieć potencjalne znaczenie kliniczne. Efekty te zostały zaobserwowane przy wielokrotnie wyższych dawkach niż stosowane klinicznie.²

Wpływ na układ pokarmowy

U samców szczurów stwierdzono histopatologiczne cechy stanu zapalnego warstwy gruczołowej żołądka przy narażeniu na około 1,9-krotność dawki klinicznej walsartanu (160 mg) i 2,6-krotność dawki klinicznej amlodypiny (10 mg). Przy wyższych poziomach ekspozycji, zarówno u samic jak i samców, obserwowano owrzodzenia i nadżerki błony śluzowej żołądka. Podobne zmiany odnotowano również w grupie otrzymującej wyłącznie walsartan przy ekspozycji 8,5-11,0 razy wyższej niż dawka kliniczna 160 mg.³

Wpływ na nerki

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano następujące zmiany w nerkach przy ekspozycji 8-13 razy (walsartan) i 7-8 razy (amlodypina) wyższej niż dawki kliniczne 160 mg walsartanu i 10 mg amlodypiny:

• Zwiększenie częstości występowania i nasilenia bazofilii/szkliwienia
• Rozstrzeń kanalików nerkowych
• Występowanie wałeczków nerkowych
• Śródmiąższowe zapalenie limfocytarne
• Przerost błony śluzowej tętniczek

Podobne zmiany odnotowano również w grupie otrzymującej samodzielnie walsartan przy ekspozycji 8,5-11,0-krotnie wyższej niż dawka kliniczna 160 mg.⁴

Wpływ na rozwój zarodka i płodu

W badaniu rozwoju zarodka i płodu u szczurów zaobserwowano zwiększoną częstość występowania:

• Rozszerzonych moczowodów
• Zaburzeń rozwoju ośrodków kostnienia mostka
• Nieskostniałych paliczków kończyn przednich

Efekty te wystąpiły przy narażeniu około 12-krotnym (walsartan) i 10-krotnym (amlodypina) w stosunku do dawek klinicznych 160 mg walsartanu i 10 mg amlodypiny. Rozszerzone moczowody obserwowano również w grupie otrzymującej wyłącznie walsartan (przy ekspozycji 12-krotnie wyższej niż dawka kliniczna 160 mg). W badaniu tym zaobserwowano jedynie łagodne objawy toksyczności u samic (umiarkowane zmniejszenie masy ciała).⁵

Maksymalna dawka nie wywołująca obserwowalnych zaburzeń rozwojowych wynosiła 3-krotność (walsartan) i 4-krotność (amlodypina) dawki stosowanej klinicznie (na podstawie AUC).⁶

Dla poszczególnych składników nie stwierdzono dowodów na działanie mutagenne, klastogenne lub rakotwórcze.⁷

Dane przedkliniczne dotyczące amlodypiny

Wpływ na rozród

Badania wpływu na rozród przeprowadzone na szczurach i myszach wykazały:

• Opóźnienie daty porodu
• Wydłużenie czasu trwania porodu
• Zmniejszoną przeżywalność potomstwa

Efekty te wystąpiły po zastosowaniu amlodypiny w dawkach około 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, w przeliczeniu na mg/kg masy ciała.⁸

Wpływ na płodność

Nie stwierdzono wpływu amlodypiny na płodność szczurów przy dawkach do 10 mg/kg/dobę (ośmiokrotnie większej od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała). Badanie obejmowało podawanie leku samcom przez 64 dni i samicom przez 14 dni przed parowaniem.⁹

W innym badaniu na szczurach, gdzie samcom podawano amlodypiny bezylan w dawce porównywalnej do stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg) przez 30 dni, stwierdzono:

• Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu
• Obniżenie poziomu testosteronu w osoczu
• Zmniejszenie gęstości nasienia
• Spadek liczby dojrzałych spermatyd
• Redukcję liczby komórek Sertoliego

Efekty te sugerują potencjalny wpływ amlodypiny na męski układ rozrodczy przy dawkach porównywalnych z terapeutycznymi.¹⁰

Rakotwórczość i mutageneza

Badania rakotwórczości przeprowadzono u szczurów i myszy otrzymujących amlodypinę w karmie przez dwa lata, w dawkach dobowych 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę. Nie stwierdzono oznak działania rakotwórczego. Najwyższa dawka (u myszy zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.¹¹

W badaniach mutagenności nie stwierdzono działań związanych z podawanym lekiem na poziomie genów ani chromosomów.¹²

Dane przedkliniczne dotyczące walsartanu

Dane niekliniczne uzyskane z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie wskazują na szczególne zagrożenie dla ludzi.¹³

Wpływ na rozród i rozwój potomstwa

U szczurów dawki toksyczne podawane samicom (600 mg/kg mc./dobę) w trakcie ostatnich dni ciąży i laktacji prowadziły do:

• Mniejszego wskaźnika przeżywalności potomstwa
• Mniejszego przyrostu masy ciała młodych
• Opóźnienia rozwoju (oddzielenia małżowiny usznej i otworu w kanale słuchowym)

Dawka 600 mg/kg mc./dobę stosowana u szczurów jest około 18-krotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała (przyjmując doustną dawkę 320 mg/dobę i pacjenta o masie ciała 60 kg).¹⁴

Wpływ na układ krwiotwórczy i nerki

W przedklinicznych badaniach bezpieczeństwa duże dawki walsartanu (od 200 do 600 mg/kg mc.) powodowały u szczurów:

• Zmniejszenie parametrów czerwonych krwinek:
  • Spadek liczby erytrocytów
  • Obniżenie stężenia hemoglobiny
  • Zmniejszenie hematokrytu
• Zmiany w hemodynamice nerek:
  • Nieznaczne zwiększenie stężenia mocznika we krwi
  • Rozrost kanalików nerkowych
  • Bazofilię u samców

Dawki stosowane w tych badaniach (200-600 mg/kg mc./dobę) są około 6-18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wyrażonej w mg/m² powierzchni ciała (przy założeniu doustnej dawki 320 mg/dobę i pacjenta o masie ciała 60 kg).¹⁵

U małp szerokonosych stosowanie porównywalnych dawek powodowało podobne zmiany, jednak o większym nasileniu, szczególnie w nerkach. Zmiany rozwinęły się w nefropatię, obejmującą również zwiększone stężenie mocznika i kreatyniny we krwi.¹⁶

Wpływ na układ renina-angiotensyna

U obu badanych gatunków (szczury i małpy szerokonose) zaobserwowano również przerost komórek aparatu przykłębuszkowego. Uznano, że wszystkie te zmiany zostały spowodowane farmakologicznym działaniem walsartanu, wywołującym długo utrzymujące się niedociśnienie tętnicze, szczególnie u małp szerokonosych.¹⁷

Warto podkreślić, że w przypadku stosowania walsartanu u ludzi w dawkach terapeutycznych, przerost komórek aparatu przykłębuszkowego prawdopodobnie nie ma znaczenia klinicznego.¹⁸