Właściwości farmakodynamiczne leku Wamlox – charakterystyka ogólna

Produkt leczniczy Wamlox należy do grupy farmakoterapeutycznej: Preparaty złożone zawierające antagonistów receptorów angiotensyny II i antagonistów wapnia, kod ATC: C09DB01. Stanowi on kombinację dwóch substancji o działaniu przeciwnadciśnieniowym, które dzięki uzupełniającym się mechanizmom działania, skutecznie kontrolują ciśnienie krwi u pacjentów z samoistnym nadciśnieniem tętniczym. W składzie produktu znajdują się: amlodypina – antagonista wapnia oraz walsartan – antagonista receptora angiotensyny II. Skojarzenie tych substancji wykazuje działanie addytywne w obniżaniu ciśnienia krwi, osiągając lepsze efekty terapeutyczne niż stosowanie każdego ze składników osobno.¹

Efekty farmakodynamiczne kombinacji amlodypina + walsartan

Skojarzenie amlodypiny i walsartanu powoduje zależne od dawki addytywne obniżenie ciśnienia tętniczego w całym zakresie dawek terapeutycznych. Istotnym aspektem działania produktu jest utrzymywanie się efektu przeciwnadciśnieniowego pojedynczej dawki przez pełne 24 godziny, co zapewnia całodobową kontrolę ciśnienia tętniczego.²

Badania kliniczne kontrolowane placebo

W dwóch badaniach kontrolowanych placebo uczestniczyło ponad 1400 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, którzy otrzymywali produkt Wamlox raz na dobę. Do badań kwalifikowano dorosłych pacjentów z łagodnym do umiarkowanego niepowikłanym samoistnym nadciśnieniem tętniczym (średnie ciśnienie rozkurczowe w pozycji siedzącej ≥95 i <110 mmHg). Z badań wykluczono pacjentów z grupy dużego ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym osoby z niewydolnością serca, cukrzycą typu I lub źle kontrolowaną cukrzycą typu II oraz pacjentów, którzy przebyli zawał mięśnia sercowego lub udar w ciągu roku poprzedzającego badanie.³

Badania kliniczne kontrolowane substancją czynną

W wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym substancją czynną, prowadzonym w grupach równoległych, wykazano skuteczność produktu u pacjentów niedostatecznie kontrolowanych za pomocą monoterapii walsartanem w dawce 160 mg. Normalizację ciśnienia krwi (najniższe ciśnienie rozkurczowe w pozycji siedzącej <90 mmHg pod koniec badania) osiągnięto u 75% pacjentów leczonych kombinacją amlodypina + walsartan w dawce 10 mg + 160 mg oraz u 62% pacjentów leczonych w dawce 5 mg + 160 mg, w porównaniu do 53% pacjentów kontynuujących monoterapię walsartanem w dawce 160 mg. Dodanie amlodypiny w dawce 10 mg i 5 mg powodowało dodatkowe obniżenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego odpowiednio o 6,0/4,8 mmHg oraz 3,9/2,9 mmHg, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi dalej tylko walsartan w dawce 160 mg.⁴

Podobne badanie przeprowadzono u pacjentów niedostatecznie kontrolowanych za pomocą monoterapii amlodypiną w dawce 10 mg. Normalizację ciśnienia krwi uzyskano u 78% pacjentów leczonych kombinacją amlodypina + walsartan w dawce 10 mg + 160 mg, w porównaniu do 67% pacjentów kontynuujących leczenie samą amlodypiną w dawce 10 mg. Dodanie walsartanu w dawce 160 mg powodowało dodatkowe obniżenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego o 2,9/2,1 mmHg w porównaniu z pacjentami otrzymującymi dalej tylko amlodypinę.⁵

W badaniu z udziałem 130 pacjentów z ciężkim nadciśnieniem (średnie ciśnienie rozkurczowe w pozycji siedzącej ≥110 mmHg i <120 mmHg), stosowanie kombinacji amlodypina + walsartan w dawce początkowej 5 mg + 160 mg, zwiększonej następnie do 10 mg + 160 mg, spowodowało obniżenie ciśnienia krwi w pozycji siedzącej o 36/29 mmHg. Dla porównania, leczenie lizynoprylem + hydrochlorotiazydem w dawce 10 mg + 12,5 mg, zwiększonej do 20 mg + 12,5 mg, skutkowało obniżeniem ciśnienia o 32/28 mmHg.⁶

Długotrwałe badania uzupełniające wykazały, że działanie przeciwnadciśnieniowe produktu złożonego zawierającego amlodypinę i walsartan utrzymuje się przez ponad rok. Co istotne, nagłe odstawienie leku nie wiązało się z szybkim zwiększeniem ciśnienia krwi, co świadczy o bezpieczeństwie przerwania terapii.⁷

Na podstawie przeprowadzonych badań stwierdzono, że wiek, płeć, rasa ani współczynnik masy ciała (≥30 kg/m², <30 kg/m²) nie mają wpływu na odpowiedź terapeutyczną na produkt Wamlox.⁸

Należy podkreślić, że produkt złożony zawierający amlodypinę i walsartan nie był badany w innych populacjach pacjentów poza osobami z nadciśnieniem tętniczym. Natomiast pojedyncze substancje aktywne były przedmiotem szerszych badań – walsartan badano u pacjentów po przebytym zawale serca i z niewydolnością serca, a amlodypinę u pacjentów z przewlekłą stabilną dusznicą bolesną, dusznicą naczynioskurczową i udokumentowaną angiograficznie chorobą wieńcową.⁹

Amlodypina – mechanizm działania i właściwości farmakodynamiczne

Amlodypina, jeden z dwóch aktywnych składników produktu Wamlox, jest inhibitorem przezbłonowego napływu jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego oraz mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Jej działanie przeciwnadciśnieniowe opiera się na bezpośrednim efekcie rozkurczającym na mięśnie gładkie naczyń krwionośnych, co prowadzi do zmniejszenia obwodowego oporu naczyniowego i obniżenia ciśnienia krwi. Badania doświadczalne wskazują, że amlodypina wiąże się zarówno z miejscami wiązania pochodnych dihydropirydyny, jak i pochodnych nie-dihydropirydynowych. Mechanizm działania amlodypiny powiązany jest z procesem kurczenia mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń, który zależy od przemieszczania się zewnątrzkomórkowych jonów wapnia do komórek poprzez specjalne kanały jonowe.¹⁰

Po podaniu dawek terapeutycznych pacjentom z nadciśnieniem, amlodypina wywołuje rozszerzenie naczyń krwionośnych, skutkujące obniżeniem ciśnienia krwi zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Co ważne, przy długotrwałym stosowaniu, obniżeniu ciśnienia krwi nie towarzyszy istotna zmiana częstości skurczów serca ani stężeń katecholamin w osoczu. Zaobserwowano również korelację między stężeniem leku w osoczu a jego działaniem, zarówno u młodych pacjentów, jak i u osób w podeszłym wieku.¹¹

Wpływ amlodypiny na funkcję nerek

U pacjentów z nadciśnieniem i prawidłową czynnością nerek, dawki terapeutyczne amlodypiny prowadziły do zmniejszenia nerkowego oporu naczyniowego oraz zwiększenia współczynnika przesączania kłębuszkowego i efektywnego nerkowego przepływu osocza. Te pozytywne efekty osiągano bez zmiany frakcji przesączania lub wywoływania białkomoczu.¹²

Wpływ amlodypiny na funkcję serca

Pomiary hemodynamiczne czynności serca przeprowadzone zarówno w spoczynku, jak i podczas wysiłku fizycznego (lub marszu) u pacjentów z prawidłową czynnością komór, leczonych amlodypiną, zwykle wykazywały jedynie niewielkie zwiększenie wskaźnika sercowego, bez istotnego wpływu na dP/dt lub na ciśnienie końcoworozkurczowe lub objętość wyrzutową lewej komory. W badaniach hemodynamicznych amlodypina podawana w zakresie dawek terapeutycznych nie wykazywała negatywnego działania inotropowego (nie osłabiała kurczliwości mięśnia sercowego) zarówno u zdrowych zwierząt, jak i u ludzi, nawet gdy była podawana w skojarzeniu z beta-adrenolitykami.¹³

Amlodypina nie wpływa na czynność węzła zatokowo-przedsionkowego ani przewodzenie przedsionkowo-komorowe u zdrowych zwierząt i ludzi. W badaniach klinicznych, w których amlodypinę podawano w skojarzeniu z beta-adrenolitykami pacjentom z nadciśnieniem lub dusznicą bolesną, nie zaobserwowano działań niepożądanych w badaniach elektrokardiograficznych.¹⁴

Badanie kliniczne ALLHAT

Istotnym badaniem oceniającym bezpieczeństwo i skuteczność amlodypiny było randomizowane, podwójnie zaślepione badanie chorobowości i śmiertelności ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial). Celem badania było porównanie nowszych metod leczenia: amlodypiny (2,5-10 mg/dobę) lub lizynoprylu (10-40 mg/dobę) jako terapii pierwszego rzutu z podawaniem diuretyku tiazydowego, chlorotalidonu (12,5-25 mg/dobę) u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym.¹⁵

W badaniu wzięło udział 33 357 pacjentów w wieku 55 lat i starszych z nadciśnieniem tętniczym, których obserwowano przez średnio 4,9 roku. Wszyscy uczestnicy mieli co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby wieńcowej serca, taki jak:

• przebyty zawał mięśnia sercowego lub udar (ponad 6 miesięcy przed włączeniem do badania)
• udokumentowana inna choroba sercowo-naczyniowa o podłożu miażdżycowym (łącznie 51,5%)
• cukrzyca typu II (36,1%)
• niskie stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl lub <0,906 mmol/l (11,6%)
• przerost lewej komory serca rozpoznany w badaniu EKG lub echokardiograficznym (20,9%)
• czynne palenie tytoniu (21,9%)

^{6 miesięcy przed włączeniem do badania) albo udokumentowana inna choroba sercowo-naczyniowa o podłożu miażdżycowym (łącznie 51,5%), cukrzyca typu II (36,1%), stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl lub 16}

Pierwszorzędowym złożonym punktem końcowym badania była choroba wieńcowa zakończona zgonem lub zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem. Analiza wyników nie wykazała istotnej różnicy w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego pomiędzy leczeniem amlodypiną a leczeniem chlorotalidonem: współczynnik ryzyka (RR) wyniósł 0,98, przy 95% przedziale ufności (CI) wynoszącym (0,90-1,07), p=0,65.¹⁷

Wśród drugorzędowych punktów końcowych zaobserwowano, że częstość występowania niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była istotnie większa w grupie amlodypiny w porównaniu z grupą chlorotalidonu (10,2% w porównaniu z 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p<0,001). Jednakże nie wystąpiła istotna różnica w śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny pomiędzy leczeniem amlodypiną a terapią chlorotalidonem; współczynnik ryzyka wyniósł 0,96, przy 95% przedziale ufności [0,89-1,02], p=0,20.<sup data-drug="Wamlox" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wśród drugorzędowych punktów końcowych częstość występowania niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była istotnie większa w grupie amlodypiny w porównaniu z grupą chlorotalidonu (10,2% w porównaniu z 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p18

Walsartan – mechanizm działania i właściwości farmakodynamiczne

Walsartan, drugi aktywny składnik produktu Wamlox, jest doustnym, silnym i wybiórczym antagonistą receptora angiotensyny II. Jego działanie skupia się na podtypie receptora AT₁, odpowiedzialnym za znane efekty angiotensyny II. Interesującym mechanizmem jest fakt, że zwiększone stężenie angiotensyny II w osoczu, wynikające z zablokowania receptora AT₁ przez walsartan, może stymulować niezablokowany receptor AT₂, co wydaje się równoważyć działanie na receptor AT₁. Walsartan nie wykazuje żadnej aktywności jako agonista receptora AT₁ i charakteryzuje się około 20 000-krotnie większym powinowactwem do receptora AT₁ niż do receptora AT₂.¹⁹

W przeciwieństwie do inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), walsartan nie hamuje ACE (kininazy II), która przekształca angiotensynę I w angiotensynę II i powoduje rozpad bradykininy. Dzięki temu, w przeciwieństwie do inhibitorów ACE, antagoniści angiotensyny II, tacy jak walsartan, rzadziej powodują suchy kaszel. W badaniach klinicznych porównujących walsartan z inhibitorem ACE, częstość występowania suchego kaszlu była istotnie mniejsza u pacjentów leczonych walsartanem (2,6%) niż u osób przyjmujących inhibitor ACE (7,9%). Ponadto, w badaniach u pacjentów z suchym kaszlem podczas wcześniejszego leczenia inhibitorem ACE, kaszel występował u 19,5% badanych otrzymujących walsartan i 19,0% pacjentów otrzymujących tiazydowy lek moczopędny, w porównaniu z 68,5% osób leczonych inhibitorem ACE (p <0,05).<sup data-drug="Wamlox" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Walsartan nie hamuje konwertazy angiotensyny (ACE), nazywanej również kininazą II, która przekształca angiotensynę I w angiotensynę II i powoduje rozpad bradykininy. Z powodu braku działania na ACE i wpływu na stężenie bradykininy i substancji P, istnieje małe prawdopodobieństwo, by leki z grupy antagonistów angiotensyny II były związane z występowaniem kaszlu. W badaniach klinicznych, w których walsartan porównywano z inhibitorem ACE, występowanie suchego kaszlu było istotnie (p <0,05) rzadsze u pacjentów leczonych walsartanem niż u osób leczonych inhibitorem ACE (odpowiednio 2,6% do 7,9%). W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z suchym kaszlem podczas leczenia inhibitorem ACE w wywiadzie, u 19,5% badanych otrzymujących walsartan i 19,0% pacjentów otrzymujących tiazydowy lek moczopędny wystąpił kaszel, w porównaniu z 68,5% pacjentów leczonych inhibitorem ACE (p 20

Walsartan nie wykazuje powinowactwa do innych receptorów hormonalnych ani kanałów jonowych istotnych dla regulacji układu krążenia, co przyczynia się do jego selektywnego działania.²¹

Efekty przeciwnadciśnieniowe walsartanu

Podanie walsartanu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym skutecznie obniża ciśnienie krwi, nie wpływając jednocześnie na częstość tętna. U większości pacjentów po podaniu pojedynczej dawki doustnej, efekt przeciwnadciśnieniowy pojawia się w ciągu 2 godzin, a maksymalne obniżenie ciśnienia krwi osiągane jest w ciągu 4-6 godzin. Działanie obniżające ciśnienie utrzymuje się przez pełne 24 godziny po podaniu. Podczas długotrwałej terapii, maksymalny efekt hipotensyjny dla danej dawki jest zwykle osiągany w ciągu 2-4 tygodni i utrzymuje się w trakcie całego leczenia. Co ważne, nagłe przerwanie leczenia walsartanem nie prowadzi do wystąpienia nadciśnienia z „odbicia” ani innych niekorzystnych skutków klinicznych.²²

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

W kontekście oceny bezpieczeństwa i skuteczności terapii łączonych wpływających na układ RAA, przeprowadzono dwa duże, randomizowane, kontrolowane badania kliniczne: ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) oraz VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes).²³

Badanie ONTARGET objęło pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego lub chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie, albo z cukrzycą typu 2 z potwierdzonymi uszkodzeniami narządów docelowych. Z kolei badanie VA NEPHRON-D przeprowadzono z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.²⁴

Wyniki tych badań nie wykazały istotnych korzystnych efektów dla parametrów nerkowych i/lub sercowo-naczyniowych przy jednoczesnym leczeniu inhibitorem ACE i antagonistą receptora angiotensyny II (AIIRA). Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych różnych inhibitorów ACE i AIIRA, wyniki te mają zastosowanie również do innych leków z tych grup. W związku z tym, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i AIIRA.²⁵

Dodatkowe wyniki przyniosło badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints), zaprojektowane dla oceny korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub AIIRA u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie to zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych. W grupie otrzymującej aliskiren zaobserwowano wyższą częstość występowania zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu w porównaniu z grupą placebo. Również częstość zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek), była wyższa w grupie aliskirenu.²⁶