Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Gaxenim 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania fingolimodu

Dane przedkliniczne dotyczące fingolimodu pochodzą z kompleksowych badań przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt, w tym myszach, szczurach, psach i małpach, które pozwoliły na dokładną ocenę profilu bezpieczeństwa tej substancji przed wprowadzeniem jej do badań klinicznych z udziałem ludzi.¹

Główne narządy docelowe w badaniach toksyczności

W badaniach przedklinicznych zidentyfikowano kilka kluczowych narządów docelowych, na które fingolimod wywierał istotny wpływ:²

• Układ limfatyczny – obserwowano limfopenię oraz zanik tkanki limfoidalnej, co odzwierciedla mechanizm działania leku związany z zatrzymaniem limfocytów w węzłach chłonnych
• Płuca – stwierdzono przyrost masy płuc oraz hipertrofię mięśni gładkich na połączeniu oskrzelowo-pęcherzykowym
• Serce – odnotowano ujemny efekt chronotropowy (zwolnienie rytmu serca), wzrost ciśnienia krwi, zmiany okołonaczyniowe oraz zwyrodnienie mięśnia sercowego
• Naczynia krwionośne – waskulopatia była obserwowana wyłącznie u szczurów przy dawkach 0,15 mg/kg mc. i wyższych w badaniu trwającym 2 lata, co odpowiada około 4-krotności ekspozycji układowej (AUC) u ludzi otrzymujących dawkę terapeutyczną 0,5 mg/dobę³

Potencjał rakotwórczy

Ocena potencjału rakotwórczego fingolimodu przeprowadzona została w długoterminowych badaniach biologicznych na gryzoniach:⁴

• W 2-letnim badaniu na szczurach nie stwierdzono dowodów na działanie rakotwórcze fingolimodu podawanego doustnie w dawkach do maksymalnej tolerowanej dawki 2,5 mg/kg mc., co odpowiada około 50-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki terapeutycznej 0,5 mg
• W przeciwieństwie do wyników u szczurów, w 2-letnim badaniu na myszach zaobserwowano zwiększoną częstość występowania chłoniaków złośliwych przy dawkach 0,25 mg/kg mc. i wyższych, odpowiadających około 6-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg/dobę⁵

Genotoksyczność

W kompleksowych badaniach oceniających potencjał genotoksyczny, fingolimod nie wykazywał działania mutagennego ani klastogennego, co wskazuje na brak potencjału do bezpośredniego uszkadzania DNA.⁶

Wpływ na funkcje rozrodcze

Badania przedkliniczne oceniały również wpływ fingolimodu na płodność i rozwój płodów:⁷

• Fingolimod nie wpływał na liczbę i/lub ruchliwość plemników oraz na płodność samców i samic szczura nawet przy największej testowanej dawce 10 mg/kg mc., odpowiadającej około 150-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg/dobę
• Substancja wykazywała natomiast działanie teratogenne u szczurów już po podaniu dawek w wysokości 0,1 mg/kg mc. lub wyższych, przy poziomie ekspozycji podobnym do tego obserwowanego u pacjentów przyjmujących dawkę terapeutyczną 0,5 mg⁸
• Do najczęstszych wad wrodzonych trzewnych u płodów szczurów należał przetrwały pień tętniczy i wada przegrody komorowej⁹

Wpływ na rozwój płodu u królików

Ocena działania teratogennego fingolimodu u królików nie mogła być przeprowadzona w sposób kompletny, jednak uzyskane dane wskazują na znaczące efekty toksyczne:¹⁰

• Po podaniu dawek 1,5 mg/kg mc. i wyższych obserwowano zwiększoną śmiertelność zarodka i płodu
• Po podaniu dawki 5 mg/kg mc. odnotowano zmniejszenie liczby żywych płodów oraz opóźnienia wzrostu płodów
• Ekspozycja na lek u królików po podaniu tych dawek była podobna do ekspozycji u pacjentów przyjmujących dawkę terapeutyczną¹¹

Wpływ na rozwój postnatalny

W badaniach oceniono również wpływ fingolimodu na rozwój postnatalny potomstwa:¹²

• U szczurów przeżycie miotu pokolenia F1 było zmniejszone we wczesnym okresie poporodowym przy zastosowaniu dawek niepowodujących toksycznych działań na matkę
• Masa ciała, rozwój, zachowanie i płodność pokolenia F1 nie były zmienione pod wpływem leczenia fingolimodem

Przenikanie przez bariery biologiczne

Badania przedkliniczne wykazały zdolność fingolimodu do przenikania przez istotne bariery biologiczne:¹³

• Fingolimod przenikał do mleka leczonych zwierząt w okresie laktacji w stężeniach od 2- do 3-krotnie większych od stężeń oznaczanych w osoczu matki
• Fingolimod i jego metabolity przenikały przez łożysko u ciężarnych królików

Badania na młodych osobnikach zwierząt

Przeprowadzono specjalistyczne badania oceniające wpływ fingolimodu na młode osobniki zwierząt:¹⁴

• Wyniki dwóch badań dotyczących toksyczności przeprowadzonych na młodych osobnikach szczurów wykazały niewielki wpływ na odpowiedź neurobehawioralną, opóźnione dojrzewanie płciowe i osłabioną odpowiedź immunologiczną na powtarzane bodźcowanie hemocyjaniną (ang. keyhole limpet haemocyanin, KLH), które nie zostały uznane za działania niepożądane
• Ogólnie, działania fingolimodu na młode osobniki zwierząt były porównywalne z obserwowanymi u dorosłych osobników szczura, którym podano dawki na podobnym poziomie¹⁵
• Wyjątek stanowiły:
  • Zmiany w mineralnej gęstości kości
  • Zaburzenia neurobehawioralne (osłabiona reakcja wzdrygnięcia na bodziec akustyczny) obserwowane po podaniu dawek 1,5 mg/kg mc. i większych młodym osobnikom zwierząt
  • Brak przerostu tkanki mięśniowej gładkiej w płucach u młodych osobników szczura, który był obserwowany u dorosłych zwierząt

Powyższe dane przedkliniczne wskazują na kompleksowy profil bezpieczeństwa fingolimodu, z wyraźnie zidentyfikowanymi narządami docelowymi i potencjalnymi działaniami toksycznymi, co ma kluczowe znaczenie dla określenia bezpieczeństwa stosowania leku w warunkach klinicznych u ludzi oraz koniecznych środków monitorowania podczas terapii.¹⁶