Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Fingolimod, jako substancja czynna produktu leczniczego Gaxenim, może wchodzić w interakcje z wieloma grupami leków. Znajomość tych interakcji jest kluczowa dla bezpiecznego prowadzenia terapii. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę potencjalnych interakcji z różnymi grupami leków oraz zalecenia dotyczące postępowania w takich przypadkach.¹

Leki immunomodulujące i immunosupresyjne

Leki przeciwnowotworowe, immunomodulujące lub immunosupresyjne nie powinny być jednocześnie stosowane z produktem Gaxenim ze względu na ryzyko addycyjnego działania na układ immunologiczny. Takie połączenie może prowadzić do nadmiernej immunosupresji i zwiększenia ryzyka zakażeń oportunistycznych.²

Szczególną ostrożność należy zachować podczas przejścia z długotrwałego leczenia produktami wpływającymi na układ immunologiczny, takimi jak natalizumab, teriflunomid lub mitoksantron. Należy uwzględnić czas potrzebny na eliminację tych leków z organizmu przed rozpoczęciem terapii fingolimodem.³

Warto zaznaczyć, że w badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym jednoczesne leczenie rzutów krótkimi kuracjami kortykosteroidami nie było związane ze zwiększeniem częstości występowania zakażeń u pacjentów przyjmujących fingolimod.⁴

Szczepienia w trakcie leczenia

Podczas leczenia produktem leczniczym Gaxenim, jak również do dwóch miesięcy po jego zakończeniu, szczepienia mogą charakteryzować się obniżoną skutecznością. Jest to spowodowane działaniem fingolimodu na układ immunologiczny, co może osłabiać odpowiedź na antygeny szczepionkowe.⁵

Stosowanie żywych szczepionek atenuowanych może nieść ze sobą ryzyko wystąpienia zakażeń i dlatego należy bezwzględnie unikać tego typu szczepionek w trakcie terapii fingolimodem. Dotyczy to szczepionek przeciwko takim chorobom jak odra, świnka, różyczka, ospa wietrzna, żółta gorączka czy gruźlica (BCG).⁶

Interakcje z lekami wpływającymi na czynność serca

Fingolimod wykazuje działanie chronotropowe ujemne, które może się sumować z działaniem innych leków wpływających na czynność serca. Szczególną uwagę należy zwrócić na jednoczesne stosowanie z substancjami wywołującymi bradykardię.⁷

W badaniu interakcji u zdrowych ochotników wykazano, że stosowanie fingolimodu z atenololem (beta-adrenolitykiem) powodowało dodatkowe zmniejszenie częstości akcji serca o 15% na początku leczenia. Efektu tego nie obserwowano natomiast po zastosowaniu diltiazemu (antagonisty kanału wapniowego).⁸

Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Gaxenim u pacjentów przyjmujących:

• Leki beta-adrenolityczne (np. metoprolol, propranolol)⁹
• Leki antyarytmiczne klasy Ia i III (np. chinidyna, amiodaron, sotalol)¹⁰
• Antagoniści kanału wapniowego spowalniający akcję serca (np. werapamil, diltiazem)¹¹
• Iwabradynę¹²
• Digoksynę¹³
• Antagoniści cholinesterazy (np. neostygmina, pirydostygmina)¹⁴
• Pilokarpinę¹⁵

Jeśli rozważa się rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Gaxenim u pacjentów przyjmujących powyższe leki, należy skonsultować się z kardiologiem odnośnie zmiany na leczenie produktami niepowodującymi zmniejszenia częstości akcji serca. W przypadku gdy odstawienie leków zmniejszających częstość akcji serca nie jest możliwe, zaleca się odpowiednie monitorowanie pacjenta podczas rozpoczynania terapii, co najmniej z przedłużeniem obserwacji do następnego dnia.¹⁶

Interakcje farmakokinetyczne

Wpływ innych leków na farmakokinetykę fingolimodu

Fingolimod jest metabolizowany głównie przez enzym CYP4F2. Inne enzymy, takie jak CYP3A4, mogą również uczestniczyć w jego metabolizmie, szczególnie w przypadku silnej indukcji CYP3A4. Nie należy spodziewać się, aby silne inhibitory białek transportowych miały istotny wpływ na eliminację fingolimodu.¹⁷

Jednoczesne podawanie ketokonazolu (silny inhibitor CYP3A4) z fingolimodem powoduje 1,7-krotne zwiększenie ekspozycji (AUC) na fingolimod i fosforan fingolimodu poprzez hamowanie enzymu CYP4F2. Należy zachować ostrożność stosując substancje mogące hamować CYP3A4, takie jak:¹⁸

• Inhibitory proteazy (np. rytonawir, atazanawir, indynawir)¹⁹
• Azolowe leki przeciwgrzybicze (np. ketokonazol, itrakonazol, flukonazol)²⁰
• Niektóre antybiotyki makrolidowe (np. klarytromycyna, telitromycyna)²¹

Z drugiej strony, jednoczesne podawanie karbamazepiny w dawce 600 mg dwa razy na dobę w stanie stacjonarnym oraz pojedynczej dawki 2 mg fingolimodu spowodowało zmniejszenie pola AUC fingolimodu i jego metabolitu o około 40%. Podobny efekt mogą wywołać inne silne induktory enzymu CYP3A4, takie jak:²²

• Ryfampicyna²³
• Fenobarbital²⁴
• Fenytoina²⁵
• Efawirenz²⁶
• Ziele dziurawca zwyczajnego²⁷

Ponieważ zmniejszenie ekspozycji na fingolimod może mieć niekorzystny wpływ na skuteczność terapii, jednoczesne podawanie powyższych substancji należy prowadzić z zachowaniem szczególnej ostrożności. Leczenie skojarzone z produktami zawierającymi dziurawiec zwyczajny nie jest zalecane ze względu na trudny do przewidzenia efekt zmniejszenia stężenia fingolimodu.²⁸

Wpływ fingolimodu na farmakokinetykę innych leków

Istnieje małe prawdopodobieństwo, by fingolimod wchodził w istotne interakcje z substancjami metabolizowanymi głównie za pośrednictwem enzymów z rodziny CYP450 lub substratami głównych białek transportowych.²⁹

Badania wykazały, że jednoczesne podawanie fingolimodu i cyklosporyny nie powodowało żadnych zmian w ekspozycji na cyklosporynę lub fingolimod. Z tego względu nie należy spodziewać się, by fingolimod wpływał na farmakokinetykę produktów leczniczych będących substratami CYP3A4.³⁰

Kolejnym ważnym aspektem jest brak wpływu fingolimodu na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych. Jednoczesne stosowanie fingolimodu i doustnych produktów antykoncepcyjnych zawierających etynyloestradiol lub lewonorgestrel nie powodowało żadnych zmian w ekspozycji na te substancje. Mimo że nie przeprowadzono badań interakcji z doustnymi produktami antykoncepcyjnymi zawierającymi inne progestageny, nie należy spodziewać się, by fingolimod miał wpływ na ekspozycję na te substancje.³¹

Interakcje fingolimodu z alkoholem

W dostępnej literaturze medycznej brak jest danych dotyczących bezpośrednich interakcji między fingolimodem a alkoholem. Jednakże należy pamiętać, że zarówno fingolimod, jak i alkohol mogą wywierać niezależny wpływ na układ nerwowy i wątrobę.

Alkohol etylowy może nasilać działania niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego, takie jak zawroty głowy czy senność, które mogą również występować podczas stosowania fingolimodu. Ponadto, metabolizm alkoholu i fingolimodu zachodzi w wątrobie, co teoretycznie mogłoby prowadzić do konkurencji o enzymy metabolizujące.

Biorąc pod uwagę potencjalne działanie hepatotoksyczne obu substancji, jednoczesne stosowanie fingolimodu i alkoholu może zwiększać ryzyko uszkodzenia wątroby. Z tego względu zaleca się ograniczenie spożycia alkoholu podczas terapii produktem Gaxenim.

Tabela interakcji