Działania niepożądane leku Gaxenim (fingolimod): szczegółowa analiza profilu bezpieczeństwa

Lek Gaxenim zawierający fingolimod w dawce 0,5 mg w postaci kapsułek twardych, stosowany w leczeniu stwardnienia rozsianego, charakteryzuje się określonym profilem działań niepożądanych, które wymagają szczegółowej analizy ze strony personelu medycznego. Poniżej przedstawiamy kompleksowe omówienie potencjalnych zagrożeń wynikających z terapii tym lekiem.¹

Profil bezpieczeństwa – najczęstsze działania niepożądane

Podczas stosowania fingolimodu w dawce 0,5 mg najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (występującymi u ≥10% pacjentów) są: ból głowy (24,5%), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (15,2%), biegunka (12,6%), kaszel (12,3%), grypa (11,4%), zapalenie zatok (10,9%) oraz ból pleców (10,0%). Jest to profil wymagający szczególnej uwagi, zwłaszcza w kontekście funkcji wątroby oraz potencjalnych zakażeń.²

Szczegółowe zestawienie działań niepożądanych fingolimodu

Ryzyko zakażeń podczas terapii fingolimodem

W badaniach klinicznych stwardnienia rozsianego całkowita częstość zakażeń (65,1%) po podaniu dawki 0,5 mg była podobna jak po podaniu placebo. Jednak u pacjentów przyjmujących Gaxenim częściej występowały zakażenia dolnych dróg oddechowych, głównie zapalenie oskrzeli i zapalenie płuc, a także zakażenia herpeswirusami. Raporty wskazują na przypadki rozsianych zakażeń herpeswirusami, które w niektórych przypadkach prowadziły do zgonu, nawet przy stosowaniu zalecanej dawki 0,5 mg.³

Po wprowadzeniu produktu do obrotu raportowano zakażenia drobnoustrojami oportunistycznymi, w tym:

• Zakażenia wirusowe – wywołane wirusem ospy wietrznej i półpaśca (VZV), wirusem JC (Johna Cunninghama) powodującym postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię, wirusem opryszczki pospolitej (HSV)
• Zakażenia grzybicze – w tym kryptokokowe, mogące prowadzić do kryptokokowego zapalenia opon mózgowych
• Zakażenia bakteryjne – w tym atypowymi mykobakteriami

Część tych zakażeń miała przebieg zakończony zgonem, co podkreśla wagę monitorowania pacjentów pod kątem objawów infekcji.⁴

Obrzęk plamki – monitorowanie i ryzyko

W badaniach klinicznych stwardnienia rozsianego obrzęk plamki obserwowano u 0,5% pacjentów leczonych zalecaną dawką 0,5 mg. Większość przypadków występowała w pierwszych 3-4 miesiącach terapii. Niektórzy pacjenci zgłaszali takie objawy jak nieostre widzenie lub pogorszenie ostrości wzroku, jednak u innych obrzęk plamki był bezobjawowy i został wykryty podczas rutynowego badania okulistycznego.⁵

Ryzyko obrzęku plamki jest znacząco wyższe u pacjentów z określonymi czynnikami ryzyka:

• U chorych z zapaleniem błony naczyniowej oka w wywiadzie – częstość występuje 17% w porównaniu do 0,6% u pacjentów bez tego schorzenia
• U chorych na cukrzycę – choroba związana ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia obrzęku plamki, choć stosowanie fingolimodu u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i cukrzycą nie było szczegółowo badane

W badaniach klinicznych przeszczepów nerek, leczenie fingolimodem w dawkach 2,5 mg i 5 mg (wyższych niż zalecane w SM) powodowało dwukrotne zwiększenie częstości występowania obrzęku plamki u chorych z cukrzycą.⁶

Bradyarytmia i zaburzenia przewodzenia

Rozpoczęcie leczenia Gaxenimem powoduje przemijające spowolnienie częstości akcji serca i może być związane ze zwolnieniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego. W badaniach klinicznych maksymalne spowolnienie częstości akcji serca obserwowano w ciągu 6 godzin od podania pierwszej dawki leku, co skutkowało zmniejszeniem średniej częstości akcji serca o 12-13 uderzeń na minutę przy dawce 0,5 mg. Częstość akcji serca poniżej 40 uderzeń na minutę u dorosłych (i poniżej 50 u dzieci i młodzieży) obserwowano rzadko.⁷

Bradykardia jest zwykle bezobjawowa, jednak u niektórych pacjentów obserwowano takie objawy jak:

• Niedociśnienie
• Zawroty głowy
• Uczucie zmęczenia
• Kołatanie serca

Objawy te ustępują zwykle w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia.⁸

W badaniach klinicznych stwierdzono również zaburzenia przewodzenia, głównie blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia (wydłużenie odstępu PR w EKG) – występował u 4,7% pacjentów przyjmujących fingolimod w dawce 0,5 mg. Blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia wykryto u mniej niż 0,2% pacjentów. Po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano pojedyncze przypadki przemijającego, samoistnie ustępującego pełnego bloku przedsionkowo-komorowego podczas 6-godzinnej obserwacji po podaniu pierwszej dawki.⁹

Istotne jest, że po wprowadzeniu Gaxenimu do obrotu obserwowano również pojedyncze zdarzenia z opóźnieniem w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia, w tym przemijającą asystolię i zgon z niewyjaśnionej przyczyny, choć związek przyczynowy z fingolimodem pozostaje niepewny.¹⁰

Wpływ na ciśnienie krwi

Stosowanie fingolimodu w dawce 0,5 mg wiązało się z umiarkowanym wzrostem ciśnienia tętniczego – średnio o około 3 mmHg ciśnienia skurczowego i 1 mmHg ciśnienia rozkurczowego, obserwowanym około miesiąc po rozpoczęciu leczenia. Ten wzrost utrzymywał się w trakcie kontynuowania terapii. Nadciśnienie zgłaszano u 6,5% pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg oraz u 3,3% pacjentów otrzymujących placebo. W raportach po wprowadzeniu leku do obrotu opisywano przypadki nadciśnienia w pierwszym miesiącu terapii oraz pierwszego dnia leczenia, które mogą wymagać podania leków przeciwnadciśnieniowych lub przerwania stosowania fingolimodu.¹¹

Wpływ na czynność wątroby

U pacjentów przyjmujących Gaxenim często raportowane jest zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. W badaniach klinicznych stwardnienia rozsianego u 8,0% dorosłych pacjentów leczonych dawką 0,5 mg wystąpiło bezobjawowe zwiększenie aktywności ALT o ≥3x GGN (górna granica normy), a u 1,8% o ≥5x GGN. U niektórych pacjentów obserwowano ponowny wzrost aktywności transaminaz po wznowieniu leczenia, co potwierdza związek przyczynowy z lekiem.¹²

Zwiększenie aktywności ALT odnotowywano w całym okresie leczenia, choć większość przypadków występowała w pierwszych 12 miesiącach terapii. Aktywność ALT w surowicy zwykle wracała do wartości prawidłowych w ciągu około 2 miesięcy po przerwaniu leczenia. U niewielkiej liczby pacjentów z podwyższoną aktywnością ALT ≥5x GGN, którzy kontynuowali terapię fingolimodem, aktywność enzymu powróciła do normy po około 5 miesiącach.¹³

Zaburzenia układu nerwowego

W badaniach klinicznych obserwowano rzadkie zdarzenia dotyczące układu nerwowego u pacjentów leczonych fingolimodem w wyższych dawkach (1,25 lub 5,0 mg), w tym udary niedokrwienne i krwotoczne oraz nietypowe zaburzenia neurologiczne, takie jak incydenty przypominające ostre rozsiane zapalenie mózgu i rdzenia (ADEM). Przypadki drgawek, w tym stanu padaczkowego, raportowano zarówno w badaniach klinicznych, jak i po wprowadzeniu leku do obrotu.¹⁴

Zaburzenia naczyniowe

Rzadkie przypadki zarostowej choroby tętnic obwodowych wystąpiły u pacjentów leczonych fingolimodem w wyższych dawkach (1,25 mg). Ta choroba może prowadzić do niedokrwienia tkanek obwodowych.¹⁵

Wpływ na układ oddechowy

Podczas leczenia fingolimodem, począwszy od pierwszego miesiąca terapii, obserwowano nieznaczne zmniejszenie parametrów oddechowych, w tym:

• Zmniejszenie natężonej objętości wydechowej (FEV₁)
• Obniżenie zdolności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (DLCO)

Zmiany te są zależne od dawki i ulegają stabilizacji w trakcie leczenia. Po 24 miesiącach terapii procentowe zmniejszenie przewidywanej FEV₁ względem wartości wyjściowych wynosiło 2,7% dla fingolimodu w dawce 0,5 mg oraz 1,2% dla placebo. Różnica ta zanikała po zakończeniu leczenia. Zmniejszenie DLCO w tym samym okresie wyniosło 3,3% dla fingolimodu w dawce 0,5 mg oraz 2,7% dla placebo.¹⁶

Ryzyko nowotworów złośliwych – chłoniaki

U pacjentów przyjmujących fingolimod obserwowano przypadki różnych typów chłoniaków, zarówno w badaniach klinicznych, jak i po wprowadzeniu leku do obrotu, w tym śmiertelny przypadek chłoniaka z komórek B związanego z wirusem Epstein-Barr (EBV). Częstość występowania chłoniaków nieziarniczych (z komórek B i T) po stosowaniu fingolimodu była większa niż oczekiwana w populacji ogólnej.¹⁷

Po wprowadzeniu Gaxenimu do obrotu raportowano również przypadki chłoniaków z komórek T, w tym chłoniaki skórne z limfocytów T (ziarniniak grzybiasty). Te rzadkie nowotwory układu limfatycznego wymagają pilnej diagnostyki i leczenia.¹⁸

Zespół hemofagocytarny

U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano bardzo rzadkie przypadki zespołu hemofagocytarnego (HLH) zakończone zgonem, w przebiegu zakażeń. Jest to rzadkie, potencjalnie śmiertelne zaburzenie nadmiernej aktywacji układu immunologicznego, opisywane w związku z zakażeniami, immunosupresją oraz różnymi chorobami autoimmunologicznymi.¹⁹

Zastosowanie u dzieci i młodzieży

Profil bezpieczeństwa stosowania fingolimodu u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do poniżej 18 lat) jest na ogół podobny do profilu obserwowanego u pacjentów dorosłych, jednak z pewną specyfiką kliniczną. W badaniach z udziałem młodszych pacjentów odnotowano więcej zaburzeń neurologicznych i psychicznych. Przypadki napadów drgawkowych zgłaszano u 5,6% pacjentów leczonych fingolimodem oraz u 0,9% pacjentów otrzymujących interferon beta-1a.²⁰

Należy pamiętać, że w populacji pacjentów ze stwardnieniem rozsianym depresja i lęk występują z większą częstością. Te zaburzenia psychiczne zgłaszano również u dzieci i młodzieży leczonych fingolimodem. Ponadto odnotowano łagodne, pojedyncze przypadki zwiększonego stężenia bilirubiny u młodszych pacjentów.²¹

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych, które umożliwia nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku. Fachowy personel medyczny powinien zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych (Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl). Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.²²