Wprowadzenie do farmakokinetyki fingolimodu

Właściwości farmakokinetyczne leku Gaxenim (fingolimod 0,5 mg) zostały szczegółowo zbadane w populacjach zdrowych dorosłych ochotników, dorosłych pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz dorosłych pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Warto podkreślić, że aktywność terapeutyczna leku nie wynika bezpośrednio z samego fingolimodu, ale z jego metabolitu – fosforanu fingolimodu, który stanowi farmakologicznie czynną formę substancji.¹

Procesy wchłaniania fingolimodu

Fingolimod charakteryzuje się stosunkowo powolnym wchłanianiem z przewodu pokarmowego, co odzwierciedla wartość czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) wynosząca 12-16 godzin. Mimo powolnego wchłaniania, substancja czynna jest absorbowana w bardzo wysokim stopniu (≥85%), z biodostępnością bezwzględną po podaniu doustnym wynoszącą 93% (95% przedział ufności: 79-111%). W trakcie regularnego stosowania, stężenia we krwi w stanie stacjonarnym są osiągane w okresie od 1 do 2 miesięcy przy dawkowaniu raz na dobę. Wartości te są około 10-krotnie wyższe niż po zastosowaniu dawki początkowej.²

Istotnym aspektem farmakokinetyki fingolimodu jest fakt, że przyjmowanie leku podczas posiłku nie wpływa znacząco na jego stężenie maksymalne (Cmax) ani ekspozycję (AUC). Zaobserwowano jedynie nieznaczne zmniejszenie wartości Cmax fosforanu fingolimodu o 34%, przy zachowaniu niezmienionej wartości AUC. Z tego powodu lek Gaxenim może być przyjmowany niezależnie od posiłków, co zwiększa wygodę terapii dla pacjenta.³

Charakterystyka dystrybucji leku w organizmie

Dystrybucja fingolimodu w organizmie ma charakter złożony. Lek podlega znaczącej dystrybucji do krwinek czerwonych, z odsetkiem dystrybucji do komórek krwi wynoszącym 86%. W przypadku fosforanu fingolimodu obserwuje się znacznie mniejszy wychwyt przez komórki krwi, wynoszący <17%. Zarówno fingolimod, jak i fosforan fingolimodu wykazują wysokie powinowactwo do białek osocza, co wyrażone jest poprzez stopień wiązania przekraczający 99%.⁴

Objętość dystrybucji fingolimodu jest bardzo duża i wynosi około 1200±260 litrów, co wskazuje na jego rozległą dystrybucję do tkanek organizmu. W badaniu z udziałem czterech zdrowych ochotników, którym podano pojedynczą dożylną dawkę znakowanego radioaktywnie analogu fingolimodu, wykazano zdolność substancji do przenikania przez barierę krew-mózg. Jest to istotna informacja w kontekście skuteczności terapeutycznej leku w leczeniu stwardnienia rozsianego.⁵

Interesującym aspektem farmakokinetyki fingolimodu jest jego obecność w nasieniu. Badanie obejmujące 13 mężczyzn ze stwardnieniem rozsianym, przyjmujących fingolimod w dawce 0,5 mg/dobę, wykazało, że średnia ilość fingolimodu (i fosforanu fingolimodu) w ejakulacie w stanie stacjonarnym była około 10 000 razy mniejsza niż podana doustna dawka leku.⁶

Metabolizm fingolimodu

Proces metabolizmu fingolimodu obejmuje kilka ścieżek biotransformacji. Kluczowym etapem jest odwracalna stereoselektywna fosforylacja, prowadząca do powstania farmakologicznie czynnego (S)-enancjomeru fosforanu fingolimodu. Ten etap jest niezbędny do uzyskania aktywności terapeutycznej leku.⁷

Główna ścieżka eliminacji fingolimodu obejmuje proces biotransformacji oksydacyjnej, katalizowany przede wszystkim przez izoenzym CYP4F2, a prawdopodobnie także inne izoenzymy cytochromu P450. W wyniku tej transformacji powstają nieaktywne metabolity, w procesie podobnym do metabolizmu kwasów tłuszczowych. Dodatkowo obserwuje się tworzenie farmakologicznie nieaktywnych, niepolarnych analogów ceramidowych fingolimodu.⁸

Enzym odpowiedzialny za metabolizm fingolimodu został jedynie częściowo zidentyfikowany – może nim być zarówno CYP4F2, jak i CYP3A4. Analizy składu krwi po jednokrotnym doustnym podaniu fingolimodu znakowanego izotopowo [¹⁴C] wykazały, że głównymi składnikami związanymi z fingolimodem są: sam fingolimod (23%), fosforan fingolimodu (10%) oraz metabolity nieaktywne – kwas karboksylowy M3 (8%), ceramid M29 (9%) i ceramid M30 (7%). Proporcje te określono na podstawie udziału w AUC do 34 dni po podaniu dawki wszystkich składników znakowanych radioaktywnie.⁹

Procesy eliminacji fingolimodu

Fingolimod charakteryzuje się stosunkowo wolnym klirensem z krwi, wynoszącym 6,3±2,3 l/h. Końcowy okres półtrwania (t₁/₂) wynosi średnio 6-9 dni. Co interesujące, stężenia fingolimodu i jego aktywnego metabolitu, fosforanu fingolimodu, zmniejszają się równolegle w fazie terminalnej, co skutkuje podobnymi okresami półtrwania dla obu tych substancji.¹⁰

Po podaniu doustnym, większość dawki (około 81%) ulega powolnemu wydaleniu z moczem w postaci nieaktywnych metabolitów. Istotne jest, że ani fingolimod, ani fosforan fingolimodu nie są wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Obecne są natomiast w kale jako główne składniki leku, choć każdy z nich w ilościach odpowiadających mniej niż 2,5% dawki. Całkowite odzyskanie podanej dawki po 34 dniach wynosi 89%.¹¹

Liniowość farmakokinetyki

Profil farmakokinetyczny fingolimodu charakteryzuje się liniowością w zakresie badanych dawek. Oznacza to, że stężenia fingolimodu i fosforanu fingolimodu wzrastają proporcjonalnie do zastosowanej dawki przy wielokrotnym podawaniu 0,5 mg lub 1,25 mg raz na dobę.¹²

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Wpływ płci, grupy etnicznej i zaburzeń czynności nerek

Analiza parametrów farmakokinetycznych wykazała, że farmakokinetyka fingolimodu i fosforanu fingolimodu nie wykazuje istotnych różnic między kobietami i mężczyznami. Podobnie, nie zaobserwowano różnic u pacjentów należących do różnych grup etnicznych ani u osób z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu od łagodnego do ciężkiego.¹³

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby wpływają na farmakokinetykę fingolimodu w sposób zależny od stopnia tych zaburzeń:

• Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A wg Child-Pugh) – nie zaobserwowano zmian w Cmax fingolimodu, natomiast AUC zwiększyło się o 12%.
• Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami (stopień B wg Child-Pugh) – brak zmian w Cmax, przy wzroście AUC o 44%.
• Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami (stopień C wg Child-Pugh) – brak zmian w Cmax, ale znaczący wzrost AUC o 103%.¹⁴

W przypadku fosforanu fingolimodu, u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zaobserwowano zmniejszenie Cmax o 22%, podczas gdy AUC nie ulegało istotnym zmianom. Farmakokinetyka fosforanu fingolimodu nie była oceniana u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁵

Zaburzenia czynności wątroby wpływają także na okres półtrwania fingolimodu. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie obserwuje się zmian w pozornym okresie półtrwania fingolimodu, podczas gdy u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami parametr ten jest wydłużony o około 50%.¹⁶

Ze względu na znaczące zmiany w farmakokinetyce, fingolimod jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh). U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby należy zachować ostrożność przy rozpoczynaniu leczenia fingolimodem.¹⁷

Pacjenci w podeszłym wieku

Dane dotyczące farmakokinetyki fingolimodu u osób powyżej 65 roku życia są ograniczone. Z tego powodu zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania leku Gaxenim w tej grupie wiekowej.¹⁸

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka fingolimodu u dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych) wykazuje liniowość w zakresie dawek od 0,25 mg do 0,5 mg. Stężenia fosforanu fingolimodu w stanie stacjonarnym są o około 25% niższe u dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i starszych przyjmujących fingolimod w dawce 0,25 mg lub 0,5 mg raz na dobę, w porównaniu do stężeń osiąganych u dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg raz na dobę.¹⁹

Nie są dostępne dane dotyczące farmakokinetyki fingolimodu u dzieci w wieku poniżej 10 lat.²⁰

Podsumowanie parametrów farmakokinetycznych fingolimodu