Właściwości farmakokinetyczne
Subinit 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne sunitynibu

Właściwości farmakokinetyczne sunitynibu zostały kompleksowo przebadane zarówno u zdrowych ochotników (135 osób), jak i u pacjentów z guzami litymi (266 osób). Co istotne, charakterystyka farmakokinetyczna okazała się być zbliżona w obu badanych populacjach, co pozwala na wiarygodną ekstrapolację wyników¹.

Liniowość farmakokinetyki i kumulacja

Sunitynib wykazuje liniowy charakter farmakokinetyki w zakresie dawek od 25 do 100 mg – zarówno pole pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu (AUC), jak i maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) wzrastają proporcjonalnie do podanej dawki. Przy wielokrotnym podaniu preparatu w ciągu doby obserwuje się zjawisko kumulacji: stężenie samego sunitynibu zwiększa się 3-4-krotnie, natomiast jego podstawowego czynnego metabolitu aż 7-10-krotnie².

Stan stacjonarny (równowagi) dla sunitynibu i jego głównego czynnego metabolitu zostaje osiągnięty w ciągu 10-14 dni terapii. W tym okresie łączne stężenie osoczowe substancji czynnej i metabolitu wynosi 62,9-101 ng/ml. Jest to stężenie terapeutyczne, które na podstawie badań przedklinicznych wykazuje zdolność hamowania fosforylacji receptorów in vitro, co prowadzi do zahamowania i/lub redukcji wzrostu guzów in vivo³.

Należy podkreślić, że podstawowy czynny metabolit odpowiada za 23-37% całkowitej ekspozycji na lek. Pomimo wielokrotnego podawania leku w ciągu doby lub powtarzania cykli dawkowania, nie zaobserwowano istotnych zmian w farmakokinetyce sunitynibu lub jego podstawowego czynnego metabolitu⁴.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym sunitynibu, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest osiągane po 6-12 godzinach od podania (tmax). Spożywanie posiłków nie wpływa istotnie na biodostępność sunitynibu, co stanowi ważną informację kliniczną umożliwiającą elastyczne przyjmowanie leku⁵.

Dystrybucja

Badania in vitro wykazały znaczny stopień wiązania sunitynibu i jego podstawowego czynnego metabolitu z białkami osocza – odpowiednio 95% i 90%, niezależnie od stężenia leku. Pozorna objętość dystrybucji (Vd) sunitynibu jest wyjątkowo duża i wynosi 2230 l, co wskazuje na intensywną penetrację leku do tkanek⁶.

Metabolizm

Sunitynib jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A4, który katalizuje reakcję powstawania głównego czynnego metabolitu – dezetylosunitynibu. Ten z kolei podlega dalszemu metabolizmowi z udziałem tego samego izoenzymu. Z uwagi na kluczową rolę CYP3A4 w metabolizmie sunitynibu, należy unikać jednoczesnego podawania leku z silnymi induktorami lub inhibitorami tego izoenzymu, gdyż może to prowadzić do istotnych klinicznie zmian stężenia sunitynibu w osoczu⁷.

Wartości stałej Ki obliczone in vitro dla wszystkich badanych izoenzymów cytochromu P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 i CYP4A9/11) wskazują, że sunitynib i jego podstawowy czynny metabolit prawdopodobnie nie przyspieszają w stopniu istotnym klinicznie metabolizmu substancji czynnych metabolizowanych przez wymienione enzymy⁸.

Eliminacja

Sunitynib jest wydalany z organizmu przede wszystkim z kałem (61%), natomiast eliminacja nerkowa stanowi 16% podanej dawki, zarówno w postaci niezmienionej, jak i metabolitów. Sunitynib oraz jego podstawowy czynny metabolit stanowią główne związki wykrywane w płynach biologicznych, odpowiadając za 91,5% radioaktywności w osoczu, 86,4% w moczu i 73,8% w kale⁹.

Pozostałe metabolity zostały zidentyfikowane w moczu i kale, jednak przeważnie nie były wykrywane w osoczu. Całkowity klirens leku po podaniu doustnym (CL/F) mieści się w zakresie 34-62 l/h. Okres półtrwania po podaniu doustnym zdrowym ochotnikom wynosi dla sunitynibu około 40-60 godzin, natomiast dla jego podstawowego czynnego metabolitu dietylowego 80-110 godzin¹⁰.

Interakcje z transporterami białkowymi

W warunkach in vitro sunitynib jest substratem BCRP (białka oporności raka piersi), zaliczanego do transporterów aktywnie usuwających substancje poza komórkę. W badaniu A6181038 oceniano wpływ jednoczesnego podawania gefitynibu (inhibitora BCRP) na farmakokinetykę sunitynibu. Wyniki wykazały brak klinicznie istotnego wpływu na wartości Cmax i AUC zarówno samego sunitynibu, jak i łącznie sunitynibu z jego metabolitem¹¹.

Wspomniane badanie było wieloośrodkowym, otwartym badaniem fazy I/II, mającym na celu ocenę bezpieczeństwa, tolerancji, ustalenie maksymalnej tolerowanej dawki oraz aktywności przeciwnowotworowej sunitynibu w skojarzeniu z gefitynibem u pacjentów z MRCC (przerzutowym rakiem nerkowokomórkowym). Parametry farmakokinetyczne gefitynibu (250 mg/dobę) i sunitynibu (37,5 mg/dobę w kohorcie nr 1 [n = 4] i 50 mg/dobę w kohorcie nr 2 [n = 7] w schemacie 4 tygodnie leczenia i 2 tygodnie przerwy) oceniano jako drugorzędowy punkt końcowy¹².

Chociaż zmiany parametrów farmakokinetycznych sunitynibu nie wykazywały klinicznego znaczenia ani nie wskazywały na występowanie istotnych interakcji międzylekowych, należy zachować ostrożność przy interpretacji tych wyników ze względu na niewielką liczbę badanych uczestników (N = 7 + 4) oraz umiarkowaną do dużej zmienność osobniczą w zakresie parametrów farmakokinetycznych¹³.

Farmakokinetyka w wybranych populacjach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Ponieważ sunitynib i jego główny metabolit są metabolizowane przede wszystkim przez wątrobę, kluczowe jest zrozumienie wpływu zaburzeń czynności tego narządu na farmakokinetykę leku. Całkowita ekspozycja na sunitynib podany w pojedynczej dawce była podobna u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A i B według klasyfikacji Childa-Pugh) w porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją wątroby¹⁴.

Należy zauważyć, że nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych sunitynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C według klasyfikacji Childa-Pugh). Z badań klinicznych u pacjentów z nowotworami wykluczono osoby z aktywnością AlAT lub AspAT przekraczającą o ponad 2,5 x górną granicę normy, lub o ponad 5,0 x górną granicę normy w przypadku, gdy zwiększenie to wiązało się z przerzutami do wątroby¹⁵.

Zaburzenia czynności nerek

Populacyjne analizy farmakokinetyczne wykazały, że klirens pozorny sunitynibu (CL/F) nie jest uzależniony od klirensu kreatyniny (CLcr) w ocenianym zakresie stężeń (42-347 ml/min). Ekspozycja ogólnoustrojowa po pojedynczej dawce sunitynibu była podobna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr < 30 ml/min) i u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (CLcr > 80 ml/min)<sup data-drug="Subinit" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Populacyjne analizy farmakokinetyki wykazały, że klirens pozorny sunitynibu (CL/F) nie jest uzależniony od klirensu kreatyniny (CLcr) w ocenianym zakresie stężeń (42–347 ml/min). Ekspozycja ogólnoustrojowa po pojedynczej dawce sunitynibu była podobna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr 80 ml/min).”>16.

Warto odnotować, że pomimo iż sunitynib i jego główny metabolit nie były eliminowane przez hemodializę u pacjentów z ESRD (schyłkową niewydolnością nerek), całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa była mniejsza o 47% dla sunitynibu i 31% dla głównego metabolitu w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek¹⁷.

Masa ciała i sprawność fizyczna

Analiza danych demograficznych pod kątem farmakokinetyki populacyjnej wskazuje, że nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej w zależności od masy ciała pacjenta czy też sprawności fizycznej ocenianej za pomocą kwestionariusza Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)¹⁸.

Płeć

Dostępne dane farmakokinetyczne wskazują, że u kobiet pozorny klirens (CL/F) sunitynibu może być o około 30% mniejszy w porównaniu do mężczyzn. Różnica ta nie wymaga jednak dostosowywania dawki początkowej¹⁹.

Dzieci i młodzież

Dane dotyczące stosowania sunitynibu u dzieci i młodzieży są ograniczone. Przeprowadzono analizy farmakokinetyki populacyjnej z wykorzystaniem zbiorczych danych od dorosłych pacjentów z GIST (nowotworem podścieliskowym przewodu pokarmowego) i guzami litymi oraz od dzieci i młodzieży z guzami litymi²⁰.

W celu oceny wpływu wieku oraz rozmiaru ciała (całkowitej masy ciała lub powierzchni ciała), jak również innych zmiennych kowariancji na istotne parametry farmakokinetyczne dla sunitynibu oraz jego czynnego metabolitu przeprowadzono analizy krokowego modelowania zmiennych kowariancji (ang. stepwise covariate modelling analyses). Wykazano, że spośród analizowanych zmiennych związanych z wiekiem i rozmiarem ciała, wiek znacząco wpływał na pozorny klirens sunitynibu – im młodszy wiek pacjenta pediatrycznego, tym mniejszy pozorny klirens. Podobnie, powierzchnia ciała znacząco wpływała na pozorny klirens czynnego metabolitu – im mniejsza powierzchnia ciała, tym mniejszy pozorny klirens²¹.

Na podstawie zintegrowanej populacyjnej analizy farmakokinetycznej zbiorczych danych uzyskanych z 3 badań klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 11 lat i od 12 do 17 lat (2 badania kliniczne u dzieci i młodzieży z guzami litymi i 1 badanie kliniczne u dzieci i młodzieży z GIST) stwierdzono, że wyjściowe pole powierzchni ciała (BSA) stanowiło istotną współzmienną wpływającą na pozorny klirens sunitynibu i jego czynnego metabolitu²².

W oparciu o powyższą analizę przewiduje się, że podanie dawki około 20 mg/m² pc. na dobę (przy zakresie BSA: 1,10-1,87 m²) u dzieci i młodzieży pozwoli uzyskać ekspozycję na sunitynib i jego czynny metabolit w osoczu porównywalną (pomiędzy 75% a 125% AUC) z ekspozycją u dorosłych pacjentów z GIST leczonych dawką 50 mg na dobę według schematu 4/2 (AUC 1233 ng*h/ml)²³.

W badaniach pediatrycznych dawka początkowa sunitynibu wynosiła 15 mg/m² pc. (bazując na MTD – maksymalnej tolerowanej dawce ustalonej w badaniu fazy I z eskalacją dawki). U pacjentów z populacji dzieci i młodzieży z GIST dawka ta została następnie zwiększona do 22,5 mg/m² pc., a później do 30 mg/m² pc. (tak, aby nie przekroczyć dawki całkowitej wynoszącej 50 mg na dobę), w oparciu o indywidualne bezpieczeństwo i tolerancję pacjenta²⁴.

Dodatkowo, według danych literaturowych, u pacjentów pediatrycznych z GIST obliczona dawka początkowa wahała się od 16,6 mg/m² pc. do 36 mg/m² pc., z możliwością zwiększenia do 40,4 mg/m² pc. (nie przekraczając dawki całkowitej 50 mg na dobę)²⁵.