Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Subinit

Podczas stosowania sunitynibu należy uwzględnić szereg specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności, aby zminimalizować ryzyko wystąpienia działań niepożądanych oraz zapewnić pacjentom optymalne bezpieczeństwo terapii. Poniżej przedstawiono najważniejsze informacje dla lekarzy przepisujących produkt leczniczy Subinit.¹

Interakcje lekowe wpływające na stężenie sunitynibu

Podczas terapii produktem Subinit należy szczególnie uważać na potencjalne interakcje lekowe. Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami CYP3A4 może powodować zmniejszenie stężenia sunitynibu w osoczu, co może skutkować obniżeniem skuteczności terapii. Z kolei stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 może prowadzić do zwiększenia stężenia sunitynibu w osoczu, a tym samym do nasilenia działań niepożądanych. W obu przypadkach zaleca się unikanie takiego połączenia.²

Reakcje skórne

Podczas leczenia sunitynibem mogą wystąpić różne reakcje skórne, o których należy poinformować pacjenta. Do typowych objawów należą: odbarwienie włosów lub skóry, suchość, zgrubienie lub pękanie skóry, pęcherze lub wysypka na powierzchni dłoni i podeszwach stóp. Reakcje te są zazwyczaj odwracalne i rzadko wymagają przerwania leczenia.³

Zgłaszano również przypadki ciężkich reakcji skórnych, które wymagają szczególnej uwagi klinicznej:

• Piodermia zgorzelinowa – objawy zazwyczaj ustępują po przerwaniu leczenia
• Rumień wielopostaciowy (EM)
• Reakcje przypominające zespół Stevensa-Johnsona (SJS)
• Martwica toksyczno-rozpływna naskórka (TEN)

W przypadku wystąpienia objawów sugerujących SJS, TEN lub EM (np. postępująca wysypka skórna często z pęcherzami lub zmiany na błonie śluzowej jamy ustnej), należy natychmiast przerwać leczenie sunitynibem. Jeśli diagnoza SJS lub TEN zostanie potwierdzona, nie wolno wznawiać leczenia. W przypadku podejrzenia EM, u niektórych pacjentów możliwe było ponowne wprowadzenie sunitynibu w mniejszej dawce po ustąpieniu reakcji, czasem z jednoczesnym zastosowaniem kortykosteroidów lub leków przeciwhistaminowych.⁴

Powikłania krwotoczne

Podczas stosowania sunitynibu zgłaszano różne zdarzenia krwotoczne, niekiedy prowadzące do zgonu. Obejmowały one krwotoki z przewodu pokarmowego, układu oddechowego, dróg moczowych oraz mózgu. Najczęstszym powikłaniem krwotocznym był krwotok z nosa, występujący u około połowy pacjentów z guzami litymi, u których rozwinęły się powikłania krwotoczne – choć rzadko prowadził do zgonu.⁵

Szczególną uwagę należy zwrócić na krwotoki z guza nowotworowego, które mogą wystąpić nagle. Mogą one być związane z martwicą guza i w niektórych przypadkach prowadzić do zgonu. W przypadku guzów płuc mogą przyjmować postać ciężkiego, zagrażającego życiu krwioplucia lub krwotoku płucnego. Należy pamiętać, że produkt Subinit nie jest zarejestrowany do stosowania u pacjentów z rakiem płuc.⁶

U pacjentów otrzymujących jednocześnie leki przeciwzakrzepowe (np. warfarynę, acenokumarol) zaleca się okresowe kontrole obejmujące oznaczanie morfologii krwi (z liczbą płytek), badanie czynników krzepnięcia (PT i/lub INR) oraz badanie przedmiotowe.⁷

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Najczęstsze działania niepożądane ze strony układu pokarmowego podczas terapii sunitynibem to:

• Biegunka
• Nudności i/lub wymioty
• Ból brzucha
• Niestrawność
• Zapalenie jamy ustnej i/lub ból w jamie ustnej
• Zapalenie przełyku

W przypadku wystąpienia tych objawów można wdrożyć leczenie wspomagające, takie jak leki przeciwwymiotne, przeciwbiegunkowe lub zobojętniające kwas żołądkowy.⁸

U pacjentów z nowotworami w jamie brzusznej leczonych sunitynibem zgłaszano ciężkie, czasem śmiertelne powikłania ze strony przewodu pokarmowego, w tym perforacje. Pacjenci z taką lokalizacją guza wymagają szczególnej uwagi i monitorowania.⁹

Nadciśnienie tętnicze

Stosowanie sunitynibu może wiązać się z rozwojem nadciśnienia tętniczego, w tym ciężkiego nadciśnienia (ciśnienie skurczowe >200 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe >110 mmHg). Pacjentów należy regularnie badać w kierunku nadciśnienia i odpowiednio leczyć.¹¹

Zaburzenia hematologiczne

Podczas terapii sunitynibem obserwowano zmniejszenie bezwzględnej liczby neutrofili i płytek krwi. Zaburzenia te są zazwyczaj odwracalne i rzadko wymagają przerwania leczenia. W ramach nadzoru po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano jednak rzadkie przypadki powikłań hematologicznych o skutkach śmiertelnych, w tym krwotoki związane z małopłytkowością i zakażenia w przebiegu neutropenii.¹²

U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano również niedokrwistość, która może wystąpić zarówno na początku, jak i w trakcie leczenia. Zaleca się rutynowe oznaczanie morfologii krwi na początku każdego cyklu leczenia.¹³

Zaburzenia sercowo-naczyniowe

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano różnorodne zdarzenia sercowo-naczyniowe, w tym:

• Niewydolność serca
• Kardiomiopatię
• Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory poniżej dolnej granicy normy
• Zapalenie mięśnia sercowego
• Niedokrwienie mięśnia sercowego
• Zawał mięśnia sercowego

Niektóre z tych przypadków kończyły się zgonem. Dane wskazują, że sunitynib może zwiększać ryzyko rozwoju kardiomiopatii. U pacjentów leczonych nie zidentyfikowano dodatkowych czynników ryzyka rozwoju kardiomiopatii wywołanej sunitynibem poza działaniem samego leku.¹⁴

U pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzeń sercowo-naczyniowych lub u tych, u których takie zdarzenia występowały w przeszłości, należy zachować ostrożność podczas stosowania sunitynibu. Z badań klinicznych wykluczano pacjentów, którzy w ciągu 12 miesięcy przed podaniem leku doświadczyli incydentów sercowo-naczyniowych (zawał mięśnia sercowego, przeszczep pomostujący tętnicy wieńcowej/obwodowej, objawowa zastoinowa niewydolność serca, udar mózgu, przejściowy napad niedokrwienny, zator tętnicy płucnej). Nie wiadomo, czy tacy pacjenci są narażeni na większe ryzyko rozwoju dysfunkcji lewej komory związanej z sunitynibem.¹⁵

Lekarz powinien starannie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka przed rozpoczęciem terapii sunitynibem. Pacjentów należy monitorować w kierunku objawów zastoinowej niewydolności serca, szczególnie tych z kardiologicznymi czynnikami ryzyka i/lub chorobą wieńcową w wywiadzie. Zaleca się także wykonywanie oznaczeń frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) na początku leczenia i okresowo w jego trakcie.¹⁶

Postępowanie w przypadku wystąpienia objawów kardiologicznych:

• W przypadku klinicznych objawów zastoinowej niewydolności serca zaleca się przerwanie stosowania sunitynibu
• U pacjentów bez klinicznych objawów zastoinowej niewydolności serca, ale z frakcją wyrzutową <50% i >20% poniżej wartości wyjściowej, należy rozważyć przerwanie stosowania sunitynibu i/lub zmniejszenie dawki

^{Wydłużenie odstępu QT}

U pacjentów otrzymujących sunitynib obserwowano wydłużenie odstępu QT oraz torsade de pointes. Wydłużenie odstępu QT może zwiększać ryzyko wystąpienia komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes.¹⁸

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów:

• Z wydłużonym odstępem QT w wywiadzie
• Przyjmujących leki przeciwarytmiczne
• Przyjmujących inne leki mogące powodować wydłużenie odstępu QT
• Z istotnymi chorobami serca w wywiadzie
• Z bradykardią
• Z zaburzeniami elektrolitowymi

Należy ograniczyć jednoczesne podawanie sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, które mogą zwiększać jego stężenie w osoczu.¹⁹

Zaburzenia zakrzepowo-zatorowe

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano:

Żylne zaburzenia zakrzepowo-zatorowe, w tym zakrzepicę żył głębokich oraz zator tętnicy płucnej. W ramach nadzoru po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano przypadki zatoru tętnicy płucnej zakończone zgonem.²⁰

Tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, czasem prowadzące do zgonu, takie jak udar naczyniowy mózgu, przemijający napad niedokrwienny i zawał mózgu. Czynniki ryzyka tych zdarzeń, poza chorobą nowotworową i wiekiem ≥65 lat, to: nadciśnienie tętnicze, cukrzyca i choroba zakrzepowo-zatorowa w wywiadzie.²¹

Tętniak i rozwarstwienie tętnicy

Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF, takich jak sunitynib, może sprzyjać tworzeniu tętniaka i/lub rozwarstwieniu tętnicy, niezależnie od obecności nadciśnienia tętniczego. Przed rozpoczęciem leczenia sunitynibem należy starannie ocenić ryzyko tych powikłań u pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie.²²

Mikroangiopatia zakrzepowa

W przypadku wystąpienia objawów takich jak: niedokrwistość hemolityczna, małopłytkowość, zmęczenie, zmienne objawy neurologiczne, zaburzenia czynności nerek i gorączka, należy rozważyć rozpoznanie mikroangiopatii zakrzepowej, w tym zakrzepowej plamicy małopłytkowej i zespołu hemolityczno-mocznicowego. Te stany mogą prowadzić do niewydolności nerek lub zgonu.²³

U pacjentów, u których rozwinęła się mikroangiopatia zakrzepowa, należy natychmiast przerwać leczenie sunitynibem i wdrożyć odpowiednią terapię. Po zaprzestaniu leczenia obserwowano ustąpienie objawów mikroangiopatii zakrzepowej.²⁴

Zaburzenia czynności tarczycy

Zaleca się dokładne monitorowanie funkcji tarczycy u wszystkich pacjentów leczonych sunitynibem:

• Wykonanie badań czynności tarczycy przed rozpoczęciem leczenia
• Leczenie istniejącej wcześniej niedoczynności lub nadczynności tarczycy przed włączeniem sunitynibu
• Regularne kontrolowanie czynności tarczycy co 3 miesiące w trakcie leczenia
• Obserwacja pacjentów pod kątem objawów zaburzeń czynności tarczycy
• Wykonywanie dodatkowych badań laboratoryjnych czynności tarczycy zgodnie ze wskazaniami klinicznymi

Pacjenci, u których rozwiną się zaburzenia czynności tarczycy, powinni być leczeni zgodnie ze standardami praktyki medycznej. Zarówno we wczesnym, jak i późniejszym okresie leczenia sunitynibem obserwowano przypadki niedoczynności tarczycy.²⁵

Zapalenie trzustki

U pacjentów z różnymi guzami litymi leczonych sunitynibem obserwowano zwiększenie aktywności lipazy i amylazy w surowicy. Zwiększenie aktywności lipazy było zazwyczaj przejściowe i nie wiązało się z objawami zapalenia trzustki.²⁶

Zgłaszano jednak również przypadki ciężkich działań niepożądanych ze strony trzustki, niektóre z nich prowadzące do zgonu. W przypadku wystąpienia objawów zapalenia trzustki, należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić właściwe leczenie wspomagające.²⁷

Hepatotoksyczność

U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki hepatotoksyczności. Przypadki niewydolności wątroby, niektóre zakończone zgonem, opisywano u <1% pacjentów z guzami litymi.²⁸

Zaleca się monitorowanie parametrów czynnościowych wątroby:

• Przed rozpoczęciem leczenia
• Podczas każdego cyklu leczenia
• W przypadku wystąpienia wskazań klinicznych

W przypadku wystąpienia objawów niewydolności wątroby należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić odpowiednie leczenie podtrzymujące.²⁹

Zaburzenia czynności nerek

Podczas leczenia sunitynibem obserwowano przypadki zaburzenia czynności nerek, niewydolności nerek i/lub ostrej niewydolności nerek, które w niektórych przypadkach kończyły się zgonem.³⁰

Czynniki ryzyka zaburzeń czynności nerek u pacjentów otrzymujących sunitynib (poza rakiem nerkowokomórkowym) obejmują:

• Podeszły wiek
• Cukrzycę
• Współistniejące zaburzenia czynności nerek
• Niewydolność serca
• Nadciśnienie tętnicze
• Posocznicę
• Odwodnienie i/lub hipowolemię
• Rabdomiolizę

³¹

Bezpieczeństwo stosowania sunitynibu u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim białkomoczem nie zostało dokładnie zbadane. Zgłaszano przypadki białkomoczu i rzadkie przypadki zespołu nerczycowego. Zaleca się wykonanie badania moczu na początku leczenia i monitorowanie pacjentów pod kątem wystąpienia lub nasilenia białkomoczu. U pacjentów z zespołem nerczycowym należy przerwać stosowanie sunitynibu.³²

Przetoka

W przypadku tworzenia się przetok, leczenie sunitynibem powinno zostać przerwane. Dostępne są ograniczone informacje dotyczące kontynuacji stosowania sunitynibu u pacjentów z przetokami.³³

Zaburzenia gojenia ran

Podczas leczenia sunitynibem opisywano przypadki nieprawidłowego procesu gojenia się ran. Nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych oceniających wpływ sunitynibu na gojenie ran.³⁴

U pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym zaleca się, jako środek ostrożności, czasowe przerwanie leczenia sunitynibem. Doświadczenie kliniczne dotyczące optymalnego momentu ponownego włączenia leku po dużych zabiegach chirurgicznych jest ograniczone. Decyzja o wznowieniu stosowania sunitynibu po dużym zabiegu powinna być podejmowana na podstawie klinicznej oceny procesu gojenia się ran.³⁵

Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki i/lub żuchwy (ONJ). Większość przypadków odnotowano u osób, które wcześniej lub jednocześnie otrzymywały dożylnie bisfosfoniany – grupa leków, w przypadku której ONJ stanowi rozpoznane zagrożenie.³⁶

Należy zachować szczególną ostrożność, gdy sunitynib i bisfosfoniany dożylne są stosowane jednocześnie lub sekwencyjnie. Inwazyjne zabiegi stomatologiczne stanowią dodatkowy czynnik ryzyka ONJ. Zalecane środki ostrożności:

• Przed rozpoczęciem leczenia produktem Subinit rozważyć przeprowadzenie badania stomatologicznego i wdrożenie odpowiednich działań profilaktycznych
• U pacjentów otrzymujących bisfosfoniany dożylnie, w miarę możliwości unikać inwazyjnych zabiegów stomatologicznych

³⁷

Nadwrażliwość i obrzęk naczynioruchowy

W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego spowodowanego nadwrażliwością, stosowanie sunitynibu powinno zostać przerwane, a pacjent powinien otrzymać standardową opiekę medyczną.³⁸

Napady drgawkowe

W badaniach klinicznych sunitynibu oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano występowanie drgawek. U pacjentów z drgawkami i objawami wskazującymi na zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS), takimi jak nadciśnienie, ból głowy, zmniejszona czujność, zmiany psychiczne i utrata wzroku (w tym ślepota korowa), należy kontrolować występujące zaburzenia poprzez właściwe leczenie, w tym farmakologiczną kontrolę nadciśnienia.³⁹

Zaleca się tymczasowe przerwanie stosowania sunitynibu. Po ustąpieniu objawów lekarz prowadzący może rozważyć wznowienie leczenia.⁴⁰

Zespół ostrego rozpadu guza

W badaniach klinicznych oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu sunitynibu do obrotu u pacjentów leczonych tym lekiem rzadko obserwowano przypadki zespołu ostrego rozpadu guza; niektóre z nich prowadziły do zgonu.⁴¹

Czynniki ryzyka zespołu ostrego rozpadu guza obejmują:

• Dużą wielkość guza
• Przewlekłą niewydolność nerek w wywiadzie
• Skąpomocz
• Odwodnienie
• Niedociśnienie tętnicze
• Kwaśny odczyn moczu

Pacjentów należy ściśle monitorować i w razie potrzeby wdrożyć odpowiednie leczenie. Warto rozważyć profilaktyczne nawodnienie pacjenta.⁴²

Zakażenia

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano ciężkie zakażenia, zarówno z towarzyszącą neutropenią, jak i bez neutropenii. Niektóre przypadki zakończyły się zgonem. Odnotowano również nieliczne przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym krocza, które czasami prowadziły do zgonu.⁴³

Jeśli u pacjenta rozwinie się martwicze zapalenie powięzi, należy natychmiast przerwać stosowanie sunitynibu i niezwłocznie rozpocząć odpowiednie leczenie.⁴⁴

Hipoglikemia

Podczas leczenia sunitynibem zgłaszano przypadki zmniejszenia stężenia glukozy we krwi, czasami objawowe klinicznie i wymagające hospitalizacji z powodu utraty przytomności. W przypadku objawowej hipoglikemii należy tymczasowo przerwać podawanie sunitynibu.⁴⁵

U pacjentów z cukrzycą należy regularnie kontrolować stężenie glukozy we krwi, aby ocenić, czy konieczne jest dostosowanie dawki leku przeciwcukrzycowego w celu zminimalizowania ryzyka hipoglikemii.⁴⁶