Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania sunitynibu dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnych działań niepożądanych oraz toksyczności leku. Zgromadzone dane obejmują wyniki badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, ocenę genotoksyczności, potencjał rakotwórczy oraz wpływ na rozród i rozwój potomstwa.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności trwających do 9 miesięcy, przeprowadzonych na szczurach i małpach, zidentyfikowano liczne narządy docelowe dla działania toksycznego sunitynibu. Podstawowymi narządami, na które wpływa lek są:²

• Przewód pokarmowy – obserwowano nudności i biegunki u małp
• Nadnercza – przekrwienie kory i/lub krwotoki u szczurów i małp, z martwicą i następującym po niej włóknieniem u szczurów
• Układ limfatyczny i krwiotwórczy – zmniejszenie liczby komórek szpiku kostnego i zanik tkanki limfoidalnej grasicy, śledziony i węzłów chłonnych
• Zewnątrzwydzielnicza część trzustki – degranulacja komórek pęcherzykowych z martwicą pojedynczych komórek
• Ślinianki – przerost gronek
• Stawy – zgrubienie płytki wzrostu
• Układ rozrodczy – zanik macicy i zmniejszony wzrost pęcherzyków jajnikowych

Powyższe zmiany obserwowano przy istotnych klinicznie poziomach stężenia osoczowego sunitynibu. Dodatkowo zaobserwowano inne działania produktu, takie jak:³

• Wydłużenie odstępu QTc w zapisie EKG
• Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory serca (LVEF)
• Zanik kanalików jądrowych
• Rozrost komórek mezangium w nerkach
• Krwotok z przewodu pokarmowego i do jamy ustnej
• Przerost komórek płata przedniego przysadki

Istotne jest, że zmiany w obrębie macicy (zanik błony śluzowej) i płytki wzrostowej kości (zgrubienie nasad kostnych lub dysplazja chrząstki) są prawdopodobnie związane z farmakologicznym działaniem sunitynibu. Większość obserwowanych zmian miała charakter odwracalny i ustępowała w ciągu 2-6 tygodni od zakończenia leczenia.⁴

Potencjał genotoksyczny

Ocena potencjału genotoksycznego sunitynibu została przeprowadzona zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Uzyskane wyniki wskazują, że:⁵

• Sunitynib nie wykazywał właściwości mutagennych w badaniach na bakteriach z zastosowaniem aktywacji metabolicznej przez wątrobę szczura
• Nie indukował strukturalnych aberracji chromosomalnych w ludzkich limfocytach krwi obwodowej in vitro
• Obserwowano poliploidię (liczbowe aberracje chromosomalne) w ludzkich limfocytach krwi obwodowej in vitro, zarówno w przypadku zastosowania aktywacji metabolicznej, jak i bez niej⁶
• Sunitynib nie wykazywał działania klastogennego w szczurzym szpiku kostnym in vivo⁷

Należy zaznaczyć, że nie oceniano potencjału genotoksycznego podstawowego czynnego metabolitu sunitynibu.⁸

Potencjał rakotwórczy

Potencjał rakotwórczy sunitynibu oceniano w kilku modelach zwierzęcych z różnymi schematami dawkowania:⁹

Badania na myszach transgenicznych rasH2

W jednomiesięcznym badaniu określającym zakres wielkości dawek (0, 10, 25, 75 lub 200 mg/kg mc./dobę) podawanych doustnie w sposób ciągły, rak i rozrost gruczołów Brunnera w dwunastnicy obserwowano przy największej badanej dawce (200 mg/kg mc./dobę).¹⁰

W kolejnym, sześciomiesięcznym badaniu rakotwórczości po codziennym podaniu doustnym (0, 8, 25, 75 [zmniejszone do 50] mg/kg mc./dobę) na myszach transgenicznych rasH2, zaobserwowano:¹¹

• Przypadki raka żołądka i dwunastnicy
• Zwiększoną częstość występowania złośliwego śródbłoniaka krwionośnego
• Hiperplazję błony śluzowej żołądka

Powyższe zmiany obserwowano podczas stosowania dawek ≥ 25 mg/kg mc./dobę po 1 miesiącu lub 6 miesiącach leczenia, przy ekspozycji ≥ 7,3 razy większej niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową.¹²

Badania na szczurach

W dwuletnim badaniu rakotwórczości u szczurów (0, 0,33, 1 lub 3 mg/kg mc./dobę), sunitynib podawano w 28-dniowych cyklach, po których następowała 7-dniowa przerwa. Zaobserwowano następujące zmiany: ^{1 rok (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową).”>13}

• Zwiększenie odsetka guzów chromochłonnych i rozrostu rdzenia nadnerczy u samców szczurów po podaniu 3 mg/kg mc./dobę przez > 1 rok (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)
• Rak gruczołów Brunnera w dwunastnicy wystąpił po dawce ≥ 1 mg/kg mc./dobę u samic szczurów i po dawce 3 mg/kg mc./dobę u samców szczurów (odpowiednio ekspozycja ≥ 0,9 i 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)¹⁴
• Rozrost komórek błony śluzowej był jednoznaczny w gruczołach żołądka po dawce 3 mg/kg mc./dobę u samców szczurów (ekspozycja 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)¹⁵

Istotne jest, że nie ustalono znaczenia dla ludzi nowotworów obserwowanych u myszy transgenicznych rasH2 i szczurów w badaniach nad rakotwórczością sunitynibu.¹⁶

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa

Badania przedkliniczne dostarczyły istotnych informacji na temat wpływu sunitynibu na rozród i rozwój potomstwa.¹⁷

Wpływ na płodność

W badaniach toksycznego wpływu na rozród szczurów nie stwierdzono bezpośredniego wpływu produktu na płodność samców lub samic. Jednakże w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym przeprowadzonych na szczurach i małpach zaobserwowano:¹⁸

U samic:

• Atrezję pęcherzyków
• Zwyrodnienie ciałek żółtych
• Zmiany błony śluzowej macicy
• Zmniejszenie masy macicy i jajników

Powyższe zmiany występowały przy klinicznie istotnych poziomach ekspozycji układowej.¹⁹

U samców szczurów obserwowano:²⁰

• Zanik kanalików jąder
• Zmniejszenie liczby plemników w najądrzach
• Zmniejszenie ilości koloidu w obrębie gruczołu krokowego i pęcherzyków nasiennych

Te zmiany obserwowano przy poziomach ekspozycji osoczowej 25 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.²¹

Wpływ na ciążę i rozwój embrionalny

U szczurów śmiertelność zarodków i płodów przejawiała się:²²

• Istotnym zmniejszeniem liczby żywych płodów
• Zwiększoną liczbą resorpcji
• Wzrostem utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka
• Całkowitą utratą miotów u 8 z 28 samic ciężarnych

Te efekty obserwowano przy poziomach stężenia leku w osoczu 5,5 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.²³

U królików redukcja masy macicy samic ciężarnych i liczby żywych płodów była związana z:²⁴

• Zwiększeniem liczby resorpcji
• Wzrostem liczby utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka
• Całkowitą utratą miotów u 4 z 6 samic ciężarnych

Te efekty zaobserwowano przy poziomach stężenia leku w osoczu 3 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.²⁵

Wpływ na rozwój płodu

Stosowanie sunitynibu u szczurów w okresie organogenezy w dawce ≥ 5 mg/kg mc./dobę prowadziło do zmian rozwojowych, polegających na:²⁶

• Zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych szkieletu płodu, charakteryzujących się przede wszystkim opóźnieniem kostnienia kręgów piersiowych i/lub lędźwiowych

Te wady obserwowano przy poziomach stężenia leku w osoczu 5,5 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.²⁷

U królików wpływ leku na rozwój polegał na:²⁸

• Zwiększeniu częstości występowania rozszczepu wargi przy poziomach stężenia leku w osoczu w przybliżeniu odpowiadających poziomom obserwowanym w warunkach klinicznych u ludzi
• Zwiększeniu częstości występowania rozszczepu wargi i rozszczepu podniebienia przy poziomach stężenia leku w osoczu 2,7 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi

Prenatalny i postnatalny rozwój potomstwa

Sunitynib (0,3, 1,0 lub 3,0 mg/kg mc./dobę) oceniano w prenatalnym i postnatalnym badaniu rozwoju potomstwa u ciężarnych szczurów. Zaobserwowano następujące efekty: ^{1 mg/kg mc. na dobę, ale nie obserwowano toksycznego wpływu na rozród do dawki 3 mg/kg mc. na dobę (szacowana ekspozycja ≥ 2,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową).”>29}

• Zmniejszenie przyrostu masy ciała matki podczas ciąży i laktacji po dawce > 1 mg/kg mc./dobę
• Brak toksycznego wpływu na rozród do dawki 3 mg/kg mc./dobę (szacowana ekspozycja ≥ 2,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)
• Zmniejszenie masy ciała potomstwa obserwowano w okresie przed odstawieniem od piersi i po odstawieniu od piersi po dawce 3 mg/kg mc./dobę³⁰
• Nie obserwowano toksycznego wpływu na rozród po dawce 1 mg/kg mc./dobę (przybliżona ekspozycja ≥ 0,9 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)³¹