Właściwości farmakodynamiczne

Sunitynib, substancja czynna produktu leczniczego Subinit, należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej (kod ATC: L01EX01). Jego działanie farmakodynamiczne opiera się na hamowaniu aktywności licznych receptorów kinazy tyrozynowej, które odgrywają kluczową rolę w patogenezie nowotworów.¹

Mechanizm działania

Sunitynib wykazuje wielokierunkowy mechanizm działania poprzez hamowanie wielu receptorów kinazy tyrozynowej. Został zidentyfikowany jako inhibitor następujących receptorów:²

• Receptory płytkowego czynnika wzrostu (PDGFRα i PDGFRβ)
• Receptory czynników wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR1, VEGFR2 i VEGFR3)
• Receptory czynnika komórek pnia (KIT)
• Kinaza tyrozynowa podobna do Fms-3 (FLT3)
• Receptory czynnika stymulującego powstawanie kolonii (CSF-1R)
• Receptory glejopochodnego czynnika neurotroficznego (RET)

Badania biochemiczne i komórkowe wykazały, że główny metabolit sunitynibu charakteryzuje się profilem działania farmakodynamicznego zbliżonym do związku macierzystego.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Profil skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa stosowania sunitynibu został potwierdzony w badaniach klinicznych obejmujących trzy główne wskazania terapeutyczne:⁴

• Leczenie pacjentów z nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego (GIST) opornych na imatynib lub nietolerujących imatynibu
• Leczenie pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC)
• Leczenie pacjentów z nieoperacyjnymi nowotworami neuroendokrynnymi trzustki (pNET)

Ocena skuteczności klinicznej sunitynibu opierała się na różnych parametrach, w zależności od wskazania:⁵

• W przypadku GIST – czas do wystąpienia progresji nowotworu (TTP) oraz wydłużenie czasu przeżycia całkowitego
• W przypadku MRCC – czas przeżycia bez progresji choroby (PFS) oraz wskaźniki obiektywnych odpowiedzi (ORR), zarówno u pacjentów wcześniej nieleczonych, jak i po niepowodzeniu terapii cytokinami
• W przypadku pNET – przeżycie bez progresji choroby

Badania kliniczne w nowotworach podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST)

Skuteczność sunitynibu w leczeniu nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST) została potwierdzona w kilku badaniach klinicznych.⁶

Badanie wstępne

Przeprowadzono wstępne badanie otwarte, oceniające skuteczność sunitynibu u pacjentów z GIST po niepowodzeniu leczenia imatynibem (mediana maksymalnej dawki dobowej imatynibu: 800 mg) z powodu oporności lub nietolerancji. Do badania włączono 97 pacjentów, spośród których 55 otrzymywało sunitynib w zalecanej dawce 50 mg według schematu 4/2 (4 tygodnie przyjmowania leku/2 tygodnie przerwy).⁷

W tym badaniu mediana czasu do wystąpienia progresji nowotworu (TTP) wynosiła 34,0 tygodnie (95% CI: 22,0, 46,0), co wskazuje na istotną skuteczność kliniczną sunitynibu w tej populacji pacjentów.⁸

Badanie fazy III

Kluczowym badaniem potwierdzającym skuteczność sunitynibu w leczeniu GIST było randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie fazy III. Do badania włączono pacjentów z GIST, którzy nie tolerowali leczenia imatynibem lub u których doszło do progresji choroby podczas terapii imatynibem (mediana maksymalnej dawki dobowej 800 mg).⁹

W badaniu wzięło udział 312 pacjentów, których w sposób randomizowany (w stosunku 2:1) przydzielono do grup otrzymujących sunitynib w dawce 50 mg lub placebo doustnie, raz na dobę, według schematu 4/2. Leczenie kontynuowano do momentu wystąpienia progresji choroby lub wycofania z badania z innego powodu. Spośród wszystkich uczestników, 207 pacjentów otrzymywało sunitynib, a 105 pacjentów – placebo.¹⁰

Głównym punktem końcowym oceny skuteczności był czas do wystąpienia progresji nowotworu (TTP). W przeprowadzonej analizie okresowej wykazano istotną statystycznie przewagę sunitynibu nad placebo:¹¹

Dodatkowo wykazano istotną statystycznie przewagę sunitynibu nad placebo w zakresie przeżycia całkowitego. Ryzyko zgonu w grupie otrzymującej placebo było dwukrotnie wyższe w porównaniu z grupą leczoną sunitynibem (współczynnik ryzyka HR: 0,491; 95% CI: 0,290 – 0,831).¹²

Ze względu na wyraźne korzyści kliniczne wykazane w analizie okresowej, zgodnie z zaleceniem Niezależnej Komisji Monitorującej Badanie (DSMB), badanie zostało odślepione, a pacjentom z grupy placebo zaproponowano leczenie sunitynibem w otwartej fazie badania.¹³

W fazie otwartej badania sunitynib otrzymało łącznie 255 pacjentów, w tym 99 pacjentów, którzy pierwotnie byli w grupie placebo. Analizy pierwszo- i drugorzędowych punktów końcowych w tej fazie badania potwierdziły wyniki uzyskane podczas analizy okresowej.¹⁴

Podsumowanie skuteczności klinicznej w GIST

Wyniki badań klinicznych wykazały jednoznacznie, że sunitynib jest skuteczną opcją terapeutyczną w leczeniu pacjentów z GIST po niepowodzeniu leczenia imatynibem. Skuteczność tę potwierdzają istotne statystycznie różnice w zakresie czasu do progresji nowotworu oraz przeżycia całkowitego na korzyść sunitynibu w porównaniu z placebo.¹⁵