Właściwości farmakokinetyczne
Sunitinib Bluefish 12,5 mg

Charakterystyka farmakokinetyczna sunitynibu

Właściwości farmakokinetyczne sunitynibu zostały szczegółowo ocenione w badaniach obejmujących 135 zdrowych ochotników oraz 266 pacjentów z guzami litymi. Wyniki tych badań wskazują na spójne parametry farmakokinetyczne we wszystkich badanych populacjach, zarówno u pacjentów onkologicznych, jak i u zdrowych ochotników.¹

Zależność dawka-ekspozycja

W zakresie dawkowania od 25 do 100 mg obserwuje się proporcjonalny wzrost parametrów AUC (pole pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu) oraz Cmax (maksymalne stężenie w osoczu) w stosunku do zastosowanej dawki. Podczas wielokrotnego podawania leku dochodzi do kumulacji sunitynibu, którego stężenie zwiększa się 3-4-krotnie, natomiast stężenie jego podstawowego czynnego metabolitu wzrasta 7-10-krotnie. Stan równowagi dynamicznej sunitynibu i jego głównego metabolitu jest osiągany w ciągu 10-14 dni stosowania leku.²

W stanie równowagi, łączne stężenie osoczowe sunitynibu i jego głównego czynnego metabolitu wynosi 62,9-101 ng/ml. Taki zakres stężeń jest zbieżny z wynikami badań przedklinicznych, które wykazały, że w tym stężeniu dochodzi do skutecznego hamowania fosforylacji receptorów in vitro, co prowadzi do zatrzymania wzrostu lub zmniejszenia wielkości guzów in vivo. Warto podkreślić, że podstawowy czynny metabolit odpowiada za 23-37% całkowitej ekspozycji organizmu na lek.³

Co istotne z klinicznego punktu widzenia, nie obserwuje się znaczących zmian w farmakokinetyce sunitynibu ani jego podstawowego czynnego metabolitu podczas wielokrotnego podawania leku w ciągu doby lub w trakcie powtarzanych cyklów terapii według ustalonych schematów dawkowania.⁴

Wchłanianie

Po podaniu doustnym wartości maksymalnego stężenia (Cmax) sunitynibu są osiągane zazwyczaj po 6-12 godzinach od momentu przyjęcia leku (parametr tmax). Istotny dla praktyki klinicznej jest fakt, że spożywanie posiłków nie wpływa na biodostępność sunitynibu, co oznacza, że lek może być przyjmowany niezależnie od posiłków.⁵

Dystrybucja

Badania in vitro wykazały, że zarówno sunitynib jak i jego podstawowy czynny metabolit w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza ludzkiego – w przypadku sunitynibu jest to 95%, a w przypadku jego głównego metabolitu 90%. Ta wysoka wartość wiązania z białkami utrzymuje się niezależnie od stężenia leku w osoczu. Pozorna objętość dystrybucji (Vd) sunitynibu jest wyjątkowo duża i wynosi 2230 L, co świadczy o intensywnej penetracji leku do tkanek, co ma istotne znaczenie dla skuteczności terapeutycznej w przypadku guzów litych.⁶

Interakcje metaboliczne

Analizy interakcji metabolicznych przeprowadzone in vitro dostarczyły ważnych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania sunitynibu. Obliczone wartości stałej inhibicji (Ki) dla wszystkich badanych izoenzymów cytochromu P450 – włączając CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 i CYP4A9/11 – wskazują, że zarówno sunitynib, jak i jego podstawowy czynny metabolit prawdopodobnie nie przyspieszają w stopniu istotnym klinicznie metabolizmu substancji czynnych, które są metabolizowane przez wymienione enzymy.⁷

Metabolizm

Sunitynib podlega metabolizmowi głównie przy udziale izoenzymu CYP3A4, który katalizuje powstawanie głównego czynnego metabolitu – dezetylosunitynibu. Ten metabolit następnie podlega dalszym przemianom metabolicznym katalizowanym przez ten sam izoenzym. Z tego względu klinicznie istotne jest unikanie jednoczesnego stosowania sunitynibu z silnymi induktorami lub inhibitorami CYP3A4, ponieważ mogą one prowadzić do znaczących zmian stężenia sunitynibu w osoczu, wpływając na jego skuteczność i bezpieczeństwo stosowania.⁸

Eliminacja

Sunitynib jest wydalany z organizmu przez dwie główne drogi. Dominującą drogą eliminacji jest wydalanie z kałem, które odpowiada za 61% podanej dawki. Drugą drogą jest wydalanie nerkowe, odpowiadające za 16% podanej dawki, zarówno w postaci niezmienionej, jak i w formie metabolitów.⁹

W próbkach osocza, moczu i kału wykrywano głównie sunitynib i jego podstawowy czynny metabolit. Stanowiły one odpowiednio 91,5%, 86,4% i 73,8% całkowitej radioaktywności w analizowanych próbkach. Pozostałe metabolity były identyfikowane w moczu i kale, jednak zwykle nie były wykrywane w osoczu.¹⁰

Całkowity klirens sunitynibu po podaniu doustnym (CL/F) wynosi 34-62 L/h. Okres półtrwania leku po podaniu doustnym u zdrowych ochotników wynosi dla sunitynibu około 40-60 godzin, natomiast dla jego podstawowego czynnego metabolitu dietylowego jest dłuższy i wynosi około 80-110 godzin.¹¹

Interakcje z transporterami leków

Badania in vitro wykazały, że sunitynib jest substratem BCRP (białka oporności raka piersi), które należy do rodziny transporterów aktywnie usuwających substancje poza komórkę. W badaniu klinicznym A6181038 oceniono potencjalną interakcję pomiędzy sunitynibem a gefitynibem, który jest inhibitorem BCRP. Wyniki badania nie wykazały klinicznie istotnego wpływu na wartości Cmax i AUC sunitynibu ani łącznie sunitynibu i jego metabolitu.¹²

Badanie A6181038 było wieloośrodkowym, otwartym badaniem fazy I/II, które miało na celu ocenę bezpieczeństwa, tolerancji, ustalenie maksymalnej tolerowanej dawki oraz aktywności przeciwnowotworowej sunitynibu w skojarzeniu z gefitynibem u pacjentów z rakiem nerkowo-komórkowym z przerzutami (MRCC). Parametry farmakokinetyczne gefitynibu (250 mg na dobę) i sunitynibu (37,5 mg na dobę w kohorcie nr 1 oraz 50 mg na dobę w kohorcie nr 2, w schemacie 4 tygodnie leczenia i 2 tygodnie przerwy) były oceniane jako drugorzędowy punkt końcowy. Uzyskane wyniki nie wykazały istotnych klinicznie zmian parametrów farmakokinetycznych sunitynibu, jednak ze względu na małą liczebność badanej grupy (N = 11) oraz znaczną zmienność międzyosobniczą, wyniki te należy interpretować ostrożnie.¹³

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Ponieważ sunitynib i jego główny metabolit są metabolizowane przede wszystkim przez wątrobę, funkcjonowanie tego narządu ma istotny wpływ na farmakokinetykę leku. Badania wykazały, że całkowita ekspozycja organizmu na sunitynib podany w pojedynczej dawce była podobna u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A i B według klasyfikacji Childa-Pugh) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby.¹⁴

Należy podkreślić, że nie przeprowadzono badań z sunitynibem u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C według klasyfikacji Childa-Pugh). Ponadto, z badań klinicznych u pacjentów z nowotworami wykluczano osoby z aktywnością AlAT lub AspAT przekraczającą o ponad 2,5 x górną granicę normy, lub o ponad 5,0 x górną granicę normy, gdy zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych było związane z przerzutami do wątroby.¹⁵

Zaburzenia czynności nerek

Populacyjne analizy farmakokinetyczne wykazały, że klirens pozorny sunitynibu (CL/F) nie jest uzależniony od klirensu kreatyniny (CLcr) w ocenianym zakresie stężeń (42–347 ml/min). Oznacza to, że łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie wpływają istotnie na farmakokinetykę leku. Potwierdzają to wyniki badań, które wskazują, że ekspozycja ogólnoustrojowa po podaniu pojedynczej dawki sunitynibu była podobna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr 80 ml/min).<sup data-drug="Sunitinib Bluefish" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Populacyjne analizy farmakokinetyki wykazały, że klirens pozorny sunitynibu (CL/F) nie jest uzależniony od klirensu kreatyniny (CLcr) w ocenianym zakresie stężeń (42–347 ml/min). Ekspozycja ogólnoustrojowa po pojedynczej dawce sunitynibu była podobna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr 80 ml/min).”>16

Interesujące wyniki uzyskano w przypadku pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) poddawanych hemodializie. Mimo że sunitynib i jego główny metabolit nie były eliminowane przez hemodializę, całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa była mniejsza o 47% dla sunitynibu i 31% dla głównego metabolitu w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.¹⁷

Masa ciała i sprawność fizyczna

Analizy farmakokinetyki populacyjnej w kontekście danych demograficznych wskazują, że nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej sunitynibu w zależności od masy ciała pacjenta ani sprawności fizycznej ocenianej za pomocą kwestionariusza Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).¹⁸

Płeć

Dostępne dane farmakokinetyczne wskazują na różnice międzypłciowe w metabolizmie sunitynibu. Kobiety mogą mieć o około 30% mniejszy pozorny klirens (CL/F) sunitynibu w porównaniu do mężczyzn. Pomimo tej różnicy, nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej ze względu na płeć pacjenta.¹⁹

Dzieci i młodzież

Dane dotyczące farmakokinetyki sunitynibu u dzieci i młodzieży są ograniczone. Przeprowadzono jednak analizy farmakokinetyki populacyjnej na podstawie zbiorczych danych zebranych zarówno od dorosłych pacjentów z GIST (nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego) i guzami litymi, jak i od dzieci i młodzieży z guzami litymi.²⁰

W ramach tych analiz przeprowadzono krokowe modelowanie zmiennych kowariancji w celu oceny wpływu wieku, rozmiaru ciała (całkowitej masy ciała lub powierzchni ciała) oraz innych zmiennych kowariancji na istotne parametry farmakokinetyczne sunitynibu i jego czynnego metabolitu. Wyniki tych analiz wykazały, że:²¹

• Wiek pacjenta znacząco wpływa na pozorny klirens sunitynibu – im młodszy jest pacjent pediatryczny, tym mniejszy jest pozorny klirens leku.²²
• Powierzchnia ciała znacząco wpływa na pozorny klirens czynnego metabolitu – im mniejsza powierzchnia ciała, tym mniejszy pozorny klirens metabolitu.²³

Na podstawie zintegrowanej populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych zbiorczych uzyskanych z 3 badań klinicznych przeprowadzonych z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 11 lat i od 12 do 17 lat (2 badania kliniczne z pacjentami z guzami litymi i 1 badanie kliniczne z pacjentami z GIST), wykazano, że wyjściowe pole powierzchni ciała (BSA, ang. body surface area) stanowiło istotną współzmienną wpływającą na pozorny klirens sunitynibu i jego czynnego metabolitu.²⁴

Opierając się na tej analizie przewiduje się, że zastosowanie dawki około 20 mg/m² pc. na dobę (zakres BSA: 1,10-1,87 m²) u dzieci i młodzieży pozwoli uzyskać porównywalną ekspozycję na sunitynib i jego czynny metabolit w osoczu, jak u dorosłych pacjentów z GIST leczonych dawką 50 mg na dobę według schematu 4/2 (AUC 1233 ng*h/ml).²⁵

W badaniach pediatrycznych początkowa dawka sunitynibu wynosiła 15 mg/m² pc. (na podstawie maksymalnej tolerowanej dawki (MTD) ustalonej w badaniu fazy I z eskalacją dawki). U pacjentów pediatrycznych z GIST dawka ta została następnie zwiększona do 22 mg/m² pc., a później do 30 mg/m² pc. (nie przekraczając dawki całkowitej 50 mg/dobę) w zależności od indywidualnej tolerancji i bezpieczeństwa.²⁶

Dodatkowo, zgodnie z opublikowanymi danymi literaturowymi, u pacjentów pediatrycznych z GIST stosowane dawki początkowe mieściły się w zakresie od 16,6 mg/m² pc. do 36 mg/m² pc., z możliwością zwiększenia do 40,4 mg/m² pc. (przy zachowaniu dawki całkowitej nieprzekraczającej 50 mg na dobę).²⁷