Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania sunitynibu

Sunitynib wymaga szczególnej uwagi podczas stosowania ze względu na potencjalne zagrożenia dla pacjenta. Poniżej przedstawiono kompleksowe informacje dotyczące specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności związanych z terapią tym lekiem, które należy uwzględnić przy planowaniu i monitorowaniu leczenia.¹

Interakcje lekowe o znaczeniu klinicznym

Podczas terapii sunitynibem należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4, ponieważ może to prowadzić do zmniejszenia stężenia sunitynibu w osoczu. Podobnie należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4, gdyż może to spowodować zwiększenie stężenia sunitynibu w osoczu. Obydwie te interakcje mogą istotnie wpływać na skuteczność i bezpieczeństwo terapii.²

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Pacjentów należy poinformować, że podczas stosowania sunitynibu mogą wystąpić zmiany dermatologiczne. Do najczęstszych objawów należą: odbarwienie włosów lub skóry, suchość, zgrubienie lub pękanie skóry, pęcherze lub wysypka na powierzchni dłoni i podeszwach stóp. Te działania niepożądane są zazwyczaj odwracalne i na ogół nie wymagają przerwania leczenia.³

Zgłaszano również przypadki piodermii zgorzelinowej, której objawy zazwyczaj ustępowały po przerwaniu leczenia sunitynibem. Odnotowano także ciężkie reakcje skórne, takie jak:⁴

• Rumień wielopostaciowy (ang. EM, erythema multiforme)
• Przypadki przypominające zespół Stevensa-Johnsona (ang. SJS, Stevens-Johnson syndrome)
• Martwica toksyczno-rozpływna naskórka (ang. TEN, toxic epidermal necrolysis)

Niektóre z tych przypadków prowadziły do zgonu. Jeśli u pacjenta wystąpią przedmiotowe lub podmiotowe objawy SJS, TEN lub EM (tj. postępująca wysypka skórna często z pęcherzami lub zmiany na błonie śluzowej jamy ustnej), należy natychmiast przerwać leczenie sunitynibem. Po potwierdzeniu diagnozy SJS lub TEN, leczenia sunitynibem nie wolno wznawiać. W niektórych przypadkach podejrzenia EM pacjenci tolerowali ponowne rozpoczęcie leczenia mniejszą dawką po ustąpieniu reakcji skórnej, niekiedy z jednoczesnym podawaniem kortykosteroidów lub leków przeciwhistaminowych.⁵

Krwotoki i krwawienie z guza

Zdarzenia krwotoczne, w niektórych przypadkach prowadzące do zgonu, zgłaszane w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu sunitynibu do obrotu obejmowały krwotoki w obrębie przewodu pokarmowego, układu oddechowego, dróg moczowych i mózgu.⁶

Rutynowa ocena zdarzeń krwotocznych powinna obejmować pełną morfologię krwi oraz badanie fizykalne. Najczęstszym krwotocznym działaniem niepożądanym był krwotok z nosa, występujący u około połowy pacjentów z guzami litymi, u których wystąpiły powikłania krwotoczne. Niektóre z krwotoków z nosa były ciężkie, ale bardzo rzadko prowadziły do zgonu.⁷

Zgłaszano przypadki krwotoku z guza, czasami związane z martwicą nowotworu, niektóre z nich prowadziły do zgonu. Krwotoki z guza nowotworowego mogą wystąpić nagle, a w przypadku guzów płuc mogą przybierać postać ciężkiego, zagrażającego życiu krwioplucia lub krwotoku płucnego.⁸

U pacjentów otrzymujących jednocześnie leki przeciwzakrzepowe (np. warfarynę, acenokumarol) można okresowo kontrolować pełną morfologię krwi (z oznaczeniem liczby płytek krwi), czynniki krzepnięcia (czas protrombinowy [PT] i (lub) międzynarodowy wskaźnik znormalizowany [INR]) oraz poddawać ich badaniu przedmiotowemu.⁹

Zaburzenia żołądka i jelit

Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi ze strony przewodu pokarmowego były: biegunka, nudności i (lub) wymioty, ból brzucha, niestrawność oraz zapalenie błony śluzowej jamy ustnej i (lub) ból w jamie ustnej. Zgłaszano również przypadki zapalenia przełyku.¹⁰

Leczenie wspomagające stosowane w przypadku wystąpienia działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego może obejmować stosowanie leków:¹¹

• Przeciwwymiotnych
• Przeciwbiegunkowych
• Zobojętniających kwas żołądkowy

U pacjentów z nowotworami w jamie brzusznej, u których zastosowano sunitynib, zgłaszano ciężkie, czasem prowadzące do zgonu powikłania ze strony przewodu pokarmowego, w tym perforacje.¹²

Nadciśnienie tętnicze

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano przypadki nadciśnienia tętniczego, w tym ciężkie nadciśnienie (ciśnienie skurczowe >200 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe 110 mmHg). Należy regularnie monitorować pacjentów w celu wykrycia nadciśnienia tętniczego i odpowiednio ich kontrolować. U pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym, którego nie udaje się kontrolować farmakologicznie, zaleca się czasowe przerwanie stosowania produktu leczniczego. Leczenie można wznowić po uzyskaniu odpowiedniej kontroli nadciśnienia tętniczego.^{Zaburzenia hematologiczne}

W związku ze stosowaniem sunitynibu zgłaszano zmniejszenie bezwzględnej liczby neutrofili i płytek krwi. Powyższe zdarzenia nie występowały łącznie, były zazwyczaj odwracalne i na ogół nie wiązały się z koniecznością przerwania leczenia. Żaden z tych epizodów w badaniach 3 fazy nie był śmiertelny, ale w ramach nadzoru po wprowadzeniu sunitynibu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki epizodów hematologicznych o skutkach śmiertelnych, w tym krwotoki związane z małopłytkowością i zakażenia w przebiegu neutropenii.¹⁴

Obserwowano przypadki niedokrwistości występującej zarówno na początku, jak i w trakcie leczenia sunitynibem. U pacjentów otrzymujących sunitynib należy oznaczać morfologię krwi na początku każdego cyklu leczenia.¹⁵

Zaburzenia serca

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano zdarzenia sercowo-naczyniowe, w tym:

• Niewydolność serca
• Kardiomiopatię
• Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory poniżej dolnej granicy normy
• Zapalenie mięśnia sercowego
• Niedokrwienie mięśnia sercowego
• Zawał mięśnia sercowego

Niektóre z tych przypadków zakończyły się zgonem. Dane wskazują, że sunitynib zwiększa ryzyko rozwoju kardiomiopatii. U leczonych pacjentów nie stwierdzono żadnych dodatkowych, szczególnych czynników ryzyka rozwoju kardiomiopatii poza działaniem samego sunitynibu.¹⁶

Sunitynib należy stosować ostrożnie u pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzeń sercowo-naczyniowych lub u których takie zdarzenia wystąpiły w przeszłości. Z badań klinicznych nad sunitynibem wykluczono pacjentów, u których w ciągu 12 miesięcy przed podaniem produktu wystąpiły zdarzenia związane z układem krążenia, takie jak:

• Zawał mięśnia sercowego (w tym ciężka i/lub niestabilna dławica piersiowa)
• Przeszczep pomostujący tętnic wieńcowych i/lub obwodowych
• Objawowa zastoinowa niewydolność serca
• Udar mózgu lub przejściowy napad niedokrwienny
• Zator tętnicy płucnej

Pacjentów, a w szczególności pacjentów z kardiologicznymi czynnikami ryzyka i/lub chorobą wieńcową w wywiadzie, należy uważnie monitorować pod kątem występowania ewentualnych klinicznych objawów podmiotowych i przedmiotowych zastoinowej niewydolności serca podczas stosowania sunitynibu. Należy również rozważyć wykonanie oznaczeń frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) na początku leczenia i okresowo w trakcie terapii.¹⁷

U pacjentów bez kardiologicznych czynników ryzyka należy rozważyć wykonanie wyjściowej oceny frakcji wyrzutowej. W przypadku wystąpienia objawów klinicznych zastoinowej niewydolności serca zaleca się przerwanie stosowania sunitynibu. U pacjentów bez klinicznych objawów zastoinowej niewydolności serca, ale z frakcją wyrzutową <50% i >20% poniżej wartości wyjściowej należy przerwać stosowanie sunitynibu i/lub zmniejszyć jego dawkę.^{Wydłużenie odstępu QT}

U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes. Wydłużenie odstępu QT może prowadzić do zwiększenia ryzyka komorowych zaburzeń rytmu, w tym zaburzeń typu torsade de pointes.¹⁹

Należy zachować ostrożność podczas stosowania sunitynibu u pacjentów:

• Z wydłużonym odstępem QT w wywiadzie
• Przyjmujących leki przeciwarytmiczne
• Przyjmujących leki mogące powodować wydłużenie odstępu QT
• Z istotnymi, istniejącymi wcześniej chorobami serca
• Z bradykardią
• Z zaburzeniami elektrolitowymi

Należy ograniczyć jednoczesne podawanie sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4 ze względu na możliwość zwiększenia stężenia sunitynibu w osoczu.²⁰

Powikłania zakrzepowo-zatorowe

U pacjentów otrzymujących sunitynib zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym zakrzepicę żył głębokich oraz zator tętnicy płucnej. W ramach nadzoru po wprowadzeniu sunitynibu do obrotu obserwowano przypadki zatoru tętnicy płucnej zakończone zgonem.²¹

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano również przypadki tętniczych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych (ang. ATE, arterial thromboembolic events), czasem prowadzących do zgonu. Najczęściej notowano udar, przemijający napad niedokrwienny i zawał mózgu. Oprócz choroby nowotworowej i wieku pacjenta ≥65 lat, do czynników ryzyka związanych z tętniczymi zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi należały: nadciśnienie tętnicze, cukrzyca i wcześniej przebyta choroba zakrzepowo-zatorowa.²²

Tętniak i rozwarstwienie tętnicy

Stosowanie inhibitorów szlaku czynników wzrostu śródbłonka naczyniowego (ang. VEGF, vascular endothelial growth factor) u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia tętniczego może sprzyjać tworzeniu tętniaka i/lub rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania sunitynibu należy starannie rozważyć ryzyko tych działań niepożądanych, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie.²³

Mikroangiopatia zakrzepowa

Jeśli u pacjenta wystąpi niedokrwistość hemolityczna, małopłytkowość, zmęczenie, objawy neurologiczne, zaburzenia czynności nerek i gorączka, należy rozważyć możliwość wystąpienia mikroangiopatii zakrzepowej, w tym zakrzepowej plamicy małopłytkowej i zespołu hemolityczno-mocznicowego, prowadzącymi czasami do niewydolności nerek lub zgonu. U pacjentów, u których rozwinęła się mikroangiopatia zakrzepowa, należy odstawić sunitynib i szybko rozpocząć leczenie. Po przerwaniu stosowania sunitynibu obserwowano ustąpienie objawów mikroangiopatii zakrzepowej.²⁴

Zaburzenia czynności tarczycy

Zaleca się wstępne badania laboratoryjne czynności tarczycy u wszystkich pacjentów. Pacjenci z niedoczynnością tarczycy lub nadczynnością tarczycy w wywiadzie powinni być leczeni w sposób standardowy przed włączeniem leczenia sunitynibem. W trakcie leczenia sunitynibem należy kontrolować regularnie co 3 miesiące czynność tarczycy.²⁵

Pacjenci w czasie leczenia powinni być starannie obserwowani, czy nie występują u nich przedmiotowe i podmiotowe objawy zaburzeń czynności tarczycy. U pacjentów z objawami wskazującymi na zaburzenia czynności tarczycy konieczne jest wykonywanie badań laboratoryjnych czynności tarczycy zgodnie z klinicznymi wskazaniami. Pacjenci, u których rozwiną się zaburzenia czynności tarczycy, powinni być leczeni zgodnie z obowiązującymi standardami medycznymi. Zarówno we wczesnym, jak i późniejszym okresie leczenia sunitynibem opisywano przypadki niedoczynności tarczycy.²⁶

Zapalenie trzustki

U pacjentów z różnymi guzami litymi otrzymujących sunitynib, obserwowano zwiększenie aktywności lipazy i amylazy w surowicy. Wzrost aktywności lipazy był przemijający i na ogół nie towarzyszyły mu objawy podmiotowe i przedmiotowe zapalenia trzustki.²⁷

Zgłaszano przypadki ciężkich działań niepożądanych ze strony trzustki, w niektórych przypadkach prowadzące do zgonu. W przypadku wystąpienia u pacjenta objawów zapalenia trzustki, należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić właściwe leczenie wspomagające.²⁸

Hepatotoksyczność

U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki hepatotoksyczności. Przypadki niewydolności wątroby, z których część zakończyła się zgonem, opisywano u <1% pacjentów z nowotworami litymi leczonych sunitynibem.²⁹

Należy kontrolować parametry czynnościowe wątroby (aktywność aminotransferazy alaninowej [AlAT] i asparaginianowej [AspAT] oraz stężenie bilirubiny):

• Przed rozpoczęciem leczenia
• Podczas każdego cyklu leczenia
• W przypadku wystąpienia wskazań klinicznych

W przypadku wystąpienia objawów niewydolności wątroby należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić odpowiednie leczenie podtrzymujące.³⁰

Czynność nerek

Obserwowano przypadki zaburzenia czynności nerek, niewydolności nerek i/lub ostrej niewydolności nerek, które w niektórych przypadkach kończyły się zgonem.³¹

Do czynników ryzyka związanych z zaburzeniami czynności nerek i/lub niewydolnością nerek u pacjentów otrzymujących sunitynib, poza rakiem nerkowokomórkowym, należały:

• Podeszły wiek
• Cukrzyca
• Współistniejące zaburzenia czynności nerek
• Niewydolność serca
• Nadciśnienie tętnicze
• Sepsa
• Odwodnienie i/lub hipowolemia
• Rabdomioliza

Bezpieczeństwo stosowania sunitynibu u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim białkomoczem nie zostało odpowiednio zbadane. Zgłaszano przypadki białkomoczu oraz rzadkie przypadki zespołu nerczycowego.³²

Zaleca się przeprowadzenie badania moczu na początku leczenia oraz monitorowanie pacjentów w kierunku wystąpienia lub nasilenia białkomoczu. U pacjentów z zespołem nerczycowym należy przerwać stosowanie sunitynibu.³³

Przetoka

W przypadku tworzenia się przetok, leczenie sunitynibem powinno zostać przerwane. Dostępna jest ograniczona ilość informacji dotyczących kontynuacji stosowania sunitynibu u pacjentów z przetokami.³⁴

Nieprawidłowy proces gojenia się ran

Podczas leczenia sunitynibem opisywano przypadki nieprawidłowego procesu gojenia się ran. Nie przeprowadzano żadnych formalnych badań klinicznych oceniających wpływ stosowania sunitynibu na gojenie się ran.³⁵

U pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym zaleca się, jako środek ostrożności, czasowe przerwanie leczenia sunitynibem. Istnieje ograniczone doświadczenie kliniczne dotyczące właściwego momentu ponownego włączenia sunitynibu po dużych interwencjach chirurgicznych. Decyzja o ponownym rozpoczęciu stosowania sunitynibu po dużych interwencjach chirurgicznych powinna być podejmowana w oparciu o kliniczną ocenę przebiegu rekonwalescencji po zabiegu.³⁶

Martwica kości szczęki i/lub żuchwy

Zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki/żuchwy (ang. ONJ, Osteonecrosis of the Jaw) u pacjentów leczonych sunitynibem. Większość z nich odnotowano u osób przyjmujących wcześniej lub jednocześnie dożylnie bisfosfoniany, u których ONJ stanowi rozpoznane zagrożenie.³⁷

Z tego względu należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego lub sekwencyjnego stosowania sunitynibu i dożylnie bisfosfonianów. Inwazyjne procedury dentystyczne są także znanym czynnikiem ryzyka rozwoju ONJ.³⁸

Przed rozpoczęciem leczenia sunitynibem należy rozważyć przeprowadzenie badania stomatologicznego i wdrożyć odpowiednie działania zapobiegawcze. U pacjentów przyjmujących wcześniej lub stosujących obecnie bisfosfoniany dożylnie, w miarę możliwości należy unikać inwazyjnych procedur dentystycznych.³⁹

Nadwrażliwość i/lub obrzęk naczynioruchowy

W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego spowodowanego nadwrażliwością, stosowanie sunitynibu powinno zostać przerwane, a pacjenci powinni zostać objęci standardową opieką medyczną.⁴⁰

Napady drgawkowe

W badaniach klinicznych sunitynibu oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu sunitynibu do obrotu zgłaszano występowanie drgawek. U pacjentów z drgawkami i objawami podmiotowymi i/lub przedmiotowymi wskazującymi na obecność zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (ang. RPLS, reversible posterior leukoencephalopathy syndrome), takimi jak:⁴¹

• Nadciśnienie
• Ból głowy
• Zmniejszona czujność
• Zmiany psychiczne
• Utrata wzroku, w tym ślepota korowa

Należy kontrolować występujące zaburzenia poprzez zastosowanie właściwego leczenia, w tym farmakologicznej kontroli nadciśnienia. Zaleca się tymczasowe przerwanie stosowania sunitynibu. Po ustąpieniu objawów lekarz prowadzący może podjąć decyzję o kontynuacji leczenia.⁴²

Zespół ostrego rozpadu guza

W badaniach klinicznych oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu sunitynibu do obrotu u pacjentów leczonych sunitynibem rzadko obserwowano przypadki zespołu ostrego rozpadu guza; niektóre z nich prowadziły do zgonu.⁴³

Czynniki ryzyka zespołu ostrego rozpadu guza obejmują:

• Dużą wielkość guza
• Przewlekłą niewydolność nerek w wywiadzie
• Skąpomocz
• Odwodnienie
• Niedociśnienie tętnicze
• Kwaśny odczyn moczu

Pacjentów należy ściśle obserwować i podjąć leczenie w razie wystąpienia wskazań klinicznych, oraz rozważyć zastosowanie nawodnienia pacjenta jako profilaktyki.⁴⁴

Zakażenia

Zgłaszano ciężkie zakażenia, z neutropenią lub bez neutropenii, w tym niektóre zakończone zgonem. Zgłaszano nieliczne przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym krocza, czasami prowadzące do zgonu.⁴⁵

U pacjentów, u których wystąpi martwicze zapalenie powięzi, należy przerwać stosowanie sunitynibu i niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie.⁴⁶

Hipoglikemia

Podczas leczenia sunitynibem zgłaszano zmniejszenie stężenia glukozy we krwi, w niektórych przypadkach klinicznie objawowe i wymagające hospitalizacji z powodu utraty przytomności. W przypadku objawowej hipoglikemii należy tymczasowo przerwać podawanie sunitynibu.⁴⁷

U pacjentów z cukrzycą należy regularnie sprawdzać stężenie glukozy we krwi w celu oceny, czy konieczne jest dostosowanie dawki leku przeciwcukrzycowego, aby zminimalizować ryzyko wystąpienia hipoglikemii.⁴⁸