Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania sunitynibu

Prezentowane dane przedkliniczne dotyczą bezpieczeństwa stosowania sunitynibu, substancji czynnej produktu leczniczego Sunitinib Bluefish, opierając się na wynikach badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjału rakotwórczego oraz wpływu na rozród i rozwój potomstwa.

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności trwających do 9 miesięcy, przeprowadzonych na szczurach i małpach, sunitynib wykazywał działanie toksyczne na liczne narządy i układy przy klinicznie istotnych stężeniach w osoczu. Głównymi narządami docelowymi dla toksycznego działania sunitynibu były:^{1}

• Przewód pokarmowy – nudności i biegunki obserwowane u małp
• Nadnercza – przekrwienie kory i/lub krwotoki u szczurów i małp, z martwicą i następującym po niej włóknieniem u szczurów
• Układ limfatyczny i krwiotwórczy – zmniejszenie liczby komórek szpiku kostnego i zanik tkanki limfoidalnej grasicy, śledziony i węzłów chłonnych
• Zewnątrzwydzielnicza część trzustki – degranulacja komórek pęcherzykowych z martwicą pojedynczych komórek
• Ślinianki – przerost gronek
• Stawy – zgrubienie płytki wzrostu
• Układ rozrodczy żeński – zanik macicy i zmniejszony wzrost pęcherzyków jajnikowych

Dodatkowe działania sunitynibu zaobserwowane w innych badaniach przedklinicznych obejmowały: wydłużenie odstępu QTc, zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF), zanik kanalików jądrowych, rozrost komórek mezangium w nerkach, krwotoki z przewodu pokarmowego i do jamy ustnej oraz przerost komórek płata przedniego przysadki. Zmiany w obrębie macicy (zanik błony śluzowej) i płytki wzrostowej kości (zgrubienie nasad kostnych lub dysplazja chrząstki) uznano za związane z farmakologicznym działaniem sunitynibu.^{2}

Co istotne, większość obserwowanych zmian była odwracalna po 2-6 tygodniach od zakończenia leczenia, co wskazuje na potencjalną zdolność organizmu do regeneracji po zakończeniu terapii sunitynibu.^{3}

Badania genotoksyczności

Potencjał genotoksyczny sunitynibu oceniano zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Uzyskane wyniki wskazują, że:^{4}

• Sunitynib nie wykazywał właściwości mutagennych w badaniach na bakteriach z zastosowaniem aktywacji metabolicznej przez wątrobę szczura
• Nie indukował strukturalnych aberracji chromosomalnych w ludzkich limfocytach krwi obwodowej in vitro
• Obserwowano poliploidię (liczbowe aberracje chromosomalne) w ludzkich limfocytach krwi obwodowej in vitro, zarówno z zastosowaniem aktywacji metabolicznej, jak i bez niej
• Sunitynib nie wykazywał działania klastogennego w szczurzym szpiku kostnym in vivo

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono oceny podstawowego czynnego metabolitu sunitynibu pod kątem potencjalnej genotoksyczności.^{5}

Badania rakotwórczości

Badania potencjału rakotwórczego sunitynibu przeprowadzono na różnych modelach zwierzęcych. Ich wyniki dostarczają istotnych informacji o możliwych długoterminowych skutkach stosowania leku.

Badanie na myszach transgenicznych rasH2 trwające 1 miesiąc

W tym badaniu określającym zakres wielkości dawek (0, 10, 25, 75 lub 200 mg/kg mc. na dobę), podawanych doustnie w sposób ciągły, zaobserwowano raka i rozrost gruczołów Brunnera w dwunastnicy przy największej badanej dawce 200 mg/kg mc. na dobę.^{6}

Badanie na myszach transgenicznych rasH2 trwające 6 miesięcy

W badaniu rakotwórczości z codziennym podaniem doustnym (0, 8, 25, 75 [zmniejszone do 50] mg/kg mc. na dobę) obserwowano:^{7}

• Przypadki raka żołądka i dwunastnicy
• Zwiększoną częstość występowania złośliwego śródbłoniaka krwionośnego
• Hiperplazję błony śluzowej żołądka

Powyższe zmiany obserwowano przy dawkach ≥ 25 mg/kg mc. na dobę po 1 miesiącu lub 6 miesiącach leczenia, co odpowiada ekspozycji ≥ 7,3 razy większej niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową.

Badanie rakotwórczości na szczurach trwające 2 lata

W długoterminowym badaniu (0, 0,33, 1 lub 3 mg/kg mc. na dobę), podawanie sunitynibu w 28-dniowych cyklach, po których następowała 7-dniowa przerwa, wykazało: ^{1 rok (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową). Rak gruczołów Brunner’a w dwunastnicy wystąpił po dawce ≥ 1 mg/kg mc. na dobę u samic szczurów i po dawce 3 mg/kg mc. na dobę u samców szczurów, a rozrost komórek błony śluzowej był jednoznaczny w gruczołach żołądka po dawce 3 mg/kg mc. na dobę u samców szczurów, co stanowiło odpowiednio ≥ 0,9, 7, 8 i 7,8 razy większą ekspozycję niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową.”>{8}}

• Zwiększony odsetek guzów chromochłonnych i rozrost rdzenia nadnerczy u samców szczurów po podaniu 3 mg/kg mc. na dobę przez > 1 rok (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)
• Rak gruczołów Brunnera w dwunastnicy:
  • u samic szczurów – po dawce ≥ 1 mg/kg mc. na dobę (ekspozycja ≥ 0,9 razy większa niż AUC u pacjentów)
  • u samców szczurów – po dawce 3 mg/kg mc. na dobę (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów)
• Rozrost komórek błony śluzowej w gruczołach żołądka u samców szczurów po dawce 3 mg/kg mc. na dobę (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów)

Należy podkreślić, że znaczenie kliniczne obserwowanych nowotworów u myszy transgenicznych rasH2 i szczurów nie zostało ostatecznie ustalone dla ludzi.^{9}

Wpływ na rozród i rozwój potomstwa

Badania przedkliniczne dostarczyły istotnych informacji o potencjalnym wpływie sunitynibu na płodność, rozwój zarodków i płodów oraz rozwój potomstwa.

Wpływ na płodność

W badaniach toksycznego wpływu na rozród szczurów nie stwierdzono bezpośredniego wpływu sunitynibu na płodność samców lub samic.^{10} Jednakże w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym przeprowadzonych na szczurach i małpach, zaobserwowano następujące efekty przy klinicznie istotnych poziomach ekspozycji:^{11}

• Wpływ na płodność samic:
  • Atrezja pęcherzyków jajnikowych
  • Zwyrodnienie ciałek żółtych
  • Zmiany błony śluzowej macicy
  • Zmniejszenie masy macicy i jajników
• Wpływ na płodność samców (przy poziomach ekspozycji osoczowej 25 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi):^{12}
  • Zanik kanalików jąder
  • Zmniejszenie liczby plemników w najądrzach
  • Zmniejszenie ilości koloidu w obrębie gruczołu krokowego i pęcherzyków nasiennych

Wpływ na rozwój zarodków i płodów

U szczurów obserwowano następujące efekty przy poziomach stężenia leku w osoczu 5,5 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi:^{13}

• Istotne zmniejszenie liczby żywych płodów
• Zwiększona liczba resorpcji
• Wzrost utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka
• Całkowita utrata miotów u 8 z 28 samic ciężarnych

U królików przy poziomach stężenia leku w osoczu 3 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi obserwowano:^{14}

• Redukcję masy macicy samic ciężarnych
• Zmniejszenie liczby żywych płodów
• Zwiększenie liczby resorpcji
• Wzrost liczby utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka
• Całkowitą utratę miotów u 4 z 6 samic ciężarnych

Wpływ na rozwój płodu – wady rozwojowe

Stosowanie sunitynibu u szczurów w okresie organogenezy w dawce ≥ 5 mg/kg mc. na dobę prowadziło do zmian rozwojowych, charakteryzujących się zwiększoną częstością występowania wad rozwojowych szkieletu płodu, głównie opóźnieniem kostnienia kręgów piersiowych i/lub lędźwiowych. Efekty te obserwowano przy poziomach stężenia leku w osoczu 5,5 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.^{15}

U królików, wpływ sunitynibu na rozwój obejmował:^{16}

• Zwiększenie częstości występowania rozszczepu wargi przy poziomach stężenia leku w osoczu w przybliżeniu odpowiadających poziomom obserwowanym w warunkach klinicznych u ludzi
• Rozszczep wargi i rozszczep podniebienia przy poziomach stężenia leku w osoczu 2,7 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi

Wpływ na rozwój prenatalny i postnatalny

W badaniu rozwoju prenatalnego i postnatalnego u ciężarnych szczurów oceniano wpływ sunitynibu podawanego w dawkach 0,3, 1,0 lub 3,0 mg/kg mc. na dobę.^{17} Zaobserwowano następujące efekty:

• Zmniejszony przyrost masy ciała matki podczas ciąży i laktacji po dawce > 1 mg/kg mc. na dobę ^{1 mg/kg mc. na dobę, ale nie obserwowano toksycznego wpływu na rozród do dawki 3 mg/kg mc. na dobę (szacowana ekspozycja ≥ 2,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową).”>{18}}
• Brak toksycznego wpływu na rozród do dawki 3 mg/kg mc. na dobę (szacowana ekspozycja ≥ 2,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)
• Zmniejszenie masy ciała potomstwa w okresie przed odstawieniem od piersi i po odstawieniu od piersi po dawce 3 mg/kg mc. na dobę^{19}
• Brak toksycznego wpływu na rozród po dawce 1 mg/kg mc. na dobę (przybliżona ekspozycja ≥ 0,9 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)^{20}

Podsumowanie danych przedklinicznych

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania sunitynibu wskazują na szeroki profil działań biologicznych tej substancji, które mogą prowadzić do efektów toksycznych w różnych narządach i układach przy ekspozycji zbliżonej do terapeutycznej. Większość obserwowanych zmian była odwracalna po zaprzestaniu podawania leku, co wskazuje na możliwość regeneracji tkanek po zakończeniu terapii. Szczególną uwagę należy zwrócić na potencjalny wpływ sunitynibu na rozrodczość i rozwój płodu, gdzie obserwowano znaczące działania niepożądane przy ekspozycjach porównywalnych lub tylko nieznacznie większych niż ekspozycja kliniczna u ludzi.