Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Konaten 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Badania przedkliniczne atomoksetyny, substancji czynnej produktu leczniczego Konaten, dostarczają wartościowych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania tego leku przed wprowadzeniem go do praktyki klinicznej. Dane te obejmują szereg standardowych badań przeprowadzonych zgodnie z wytycznymi dotyczącymi oceny bezpieczeństwa nowych substancji leczniczych.¹

Podstawowe badania bezpieczeństwa

Przeprowadzono szereg konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa atomoksetyny, obejmujących ocenę toksyczności po podaniu wielokrotnym, potencjału genotoksycznego, działania rakotwórczego oraz wpływu na funkcje rozrodcze i rozwój potomstwa. Wyniki tych badań nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.²

Ekspozycja na lek w badaniach przedklinicznych

Istotnym aspektem interpretacji wyników badań przedklinicznych jest poziom ekspozycji zwierząt na badaną substancję w porównaniu do ekspozycji u ludzi. W przypadku atomoksetyny zaobserwowano, że maksymalne tolerowane dawki stosowane u zwierząt w badaniach przedklinicznych powodowały ekspozycję na atomoksetynę podobną lub nieznacznie większą niż u osób wolno metabolizujących z udziałem enzymu CYP2D6 po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki dobowej. Należy podkreślić, że różnice w metabolizmie między gatunkami oraz zmniejszone dawki wynikające z odpowiedzi klinicznej (lub nasilonej odpowiedzi farmakologicznej) zwierząt na lek wpływały na poziom ekspozycji w badaniach przedklinicznych.³

Wpływ na rozwój młodych osobników

Szczególnie istotne z punktu widzenia potencjalnego zastosowania klinicznego atomoksetyny są badania przeprowadzone na młodych osobnikach. W badaniu na młodych szczurach oceniano wpływ atomoksetyny na wzrost oraz rozwój neurobehawioralny i płciowy. Zaobserwowano następujące efekty:⁴

• Nieznaczne opóźnienia w rozwoju drożności pochwy (po zastosowaniu wszystkich badanych dawek)
• Opóźnienia w oddzielaniu się napletka (po zastosowaniu dawki ≥10 mg/kg mc. na dobę)
• Nieznaczne zmniejszenie masy najądrza i liczby plemników (po zastosowaniu dawki ≥10 mg/kg mc. na dobę)

Pomimo powyższych obserwacji, nie odnotowano żadnego wpływu na płodność ani zdolność do rozmnażania się badanych zwierząt. Warto podkreślić, że znaczenie tych wyników dla ludzi nie jest znane.⁵

Badania na ciężarnych królikach

W celu oceny potencjalnego wpływu atomoksetyny na rozwój płodu, przeprowadzono badania na ciężarnych królikach. Atomoksetynę podawano przez zgłębnik w dawkach do 100 mg/kg mc. na dobę przez cały okres organogenezy. Zaobserwowano następujące efekty po zastosowaniu najwyższej dawki 100 mg/kg mc. na dobę (w jednym z trzech przeprowadzonych badań):⁶

• Zmniejszenie liczby żywych płodów
• Zwiększenie wczesnej resorpcji
• Nieznaczne zwiększenie częstości występowania nietypowego pochodzenia tętnicy szyjnej
• Brak tętnicy podobojczykowej

Należy zauważyć, że powyższe działania zaobserwowano po stosowaniu dawek wywołujących nieznaczną toksyczność u matki. Co istotne, częstość występowania tych działań mieściła się w granicach dotychczas odnotowanych wartości kontrolnych.⁷

Najwyższa dawka, która nie wywoływała powyższych działań u królików, wynosiła 30 mg/kg mc. na dobę.⁸

Analiza ekspozycji w badaniach na królikach

Ekspozycja na niezwiązaną atomoksetynę u królików, wyrażona jako pole pod krzywą (AUC), po zastosowaniu dawki 100 mg/kg mc. na dobę, była:⁹

• Około 3,3 razy większa w przypadku intensywnego metabolizmu z udziałem CYP2D6 w porównaniu do ludzi otrzymujących maksymalną dawkę dobową 1,4 mg/kg mc. na dobę
• Około 0,4 razy większa w przypadku wolnego metabolizmu z udziałem CYP2D6 w porównaniu do ludzi otrzymujących maksymalną dawkę dobową 1,4 mg/kg mc. na dobę

Wyniki jednego z trzech badań przeprowadzonych na królikach nie są jednoznaczne i ich znaczenie dla człowieka nie jest w pełni poznane.¹⁰

Podsumowanie danych przedklinicznych

Całościowa analiza danych przedklinicznych dotyczących atomoksetyny, substancji czynnej produktu Konaten, nie ujawnia szczególnego zagrożenia dla człowieka. Przeprowadzono kompleksowe badania obejmujące ocenę farmakologii bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjału rakotwórczego oraz wpływu na funkcje rozrodcze i rozwój potomstwa. Zaobserwowane efekty w badaniach na młodych osobnikach oraz ciężarnych królikach występowały przy dawkach wywołujących ekspozycję znacznie przekraczającą terapeutyczne dawki stosowane u ludzi bądź mieściły się w granicach wartości obserwowanych w grupach kontrolnych. Interpretując wyniki badań przedklinicznych, należy uwzględnić różnice międzygatunkowe w metabolizmie atomoksetyny oraz specyfikę działania leku w różnych modelach zwierzęcych.¹¹