Właściwości farmakodynamiczne leku Konaten

Lek Konaten, zawierający atomoksetynę w postaci chlorowodorku, należy do grupy farmakoterapeutycznej psychoanaleptyki, sympatykomimetyki działające ośrodkowo (kod ATC: N06BA09). Dostępny jest w postaci kapsułek twardych w czterech dawkach: 10 mg, 18 mg, 25 mg i 40 mg.¹

Mechanizm działania i profil farmakodynamiczny

Atomoksetyna charakteryzuje się jako wysoce selektywny i silny inhibitor presynaptycznego transportera noradrenaliny. W przeciwieństwie do wielu innych leków stosowanych w terapii ADHD, mechanizm działania atomoksetyny prawdopodobnie nie wpływa bezpośrednio na transportery serotoniny czy dopaminy. Badania wykazały, że atomoksetyna posiada minimalne powinowactwo do innych receptorów noradrenergicznych oraz innych transporterów czy receptorów neuroprzekaźników.²

Istotne jest, że atomoksetyna nie jest lekiem psychostymulującym ani pochodną amfetaminy. Zostało to potwierdzone w randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, dotyczącym możliwości nadużywania leku u dorosłych. W badaniu tym nie zaobserwowano wzorca odpowiedzi, który wskazywałby na właściwości pobudzające lub wywołujące euforię.³

Główne metabolity i ich aktywność farmakologiczna

W procesie metabolizmu atomoksetyny powstają dwa główne metabolity oksydacji:

• 4-hydroksyatomoksetyna – wykazuje działanie inhibitora transportera noradrenaliny, podobnie jak związek macierzysty, lecz w przeciwieństwie do atomoksetyny wykazuje pewną hamującą aktywność na transporter serotoniny. Wpływ ten jest jednak prawdopodobnie niewielki ze względu na niskie stężenie tego metabolitu w osoczu (1% stężenia atomoksetyny u osób intensywnie metabolizujących i 0,1% u osób wolno metabolizujących).
• N-demetyloatomoksetyna – charakteryzuje się znacznie mniejszą aktywnością farmakologiczną niż atomoksetyna. W stanie równowagi występuje w osoczu w mniejszych stężeniach u osób intensywnie metabolizujących oraz w stężeniach porównywalnych do związku macierzystego u osób wolno metabolizujących.

⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Skuteczność kliniczna atomoksetyny została potwierdzona w badaniach z udziałem ponad 5000 dzieci i młodzieży z ADHD. Podstawę oceny skuteczności w krótkoterminowej terapii ADHD stanowiło sześć randomizowanych, kontrolowanych placebo badań z zastosowaniem podwójnie ślepej próby trwających od sześciu do dziewięciu tygodni. We wszystkich tych badaniach wykazano, że atomoksetyna była istotnie statystycznie skuteczniejsza niż placebo w łagodzeniu objawów ADHD, co oceniano poprzez porównanie średniej zmiany od punktu wyjściowego do końcowego.⁵

Skuteczność atomoksetyny w leczeniu podtrzymującym została wykazana w rocznym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem ponad 400 dzieci i młodzieży, prowadzonym głównie w Europie. Badanie składało się z około 3-miesięcznego leczenia krótkookresowego (badanie otwarte), po którym następowało 9 miesięcy leczenia podtrzymującego kontrolowanego placebo z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. Wyniki wykazały, że nawrót choroby po roku wystąpił u 18,7% pacjentów w grupie atomoksetyny i 31,4% pacjentów w grupie placebo. Dodatkowo, u pacjentów kontynuujących przyjmowanie atomoksetyny przez kolejne 6 miesięcy rzadziej obserwowano nawrót lub częściowy nawrót objawów w porównaniu z pacjentami, którzy przerywali przyjmowanie aktywnego leku i otrzymywali placebo (odpowiednio 2% i 12%). Ważnym wnioskiem klinicznym jest konieczność wykonywania okresowej oceny korzyści leczenia podczas długotrwałej terapii u dzieci i młodzieży.⁶

Istotną informacją dla praktyki klinicznej jest wykazanie skuteczności atomoksetyny zarówno przy podaniu w pojedynczej dawce dobowej, jak i w dawce podzielonej podawanej rano i późnym popołudniem lub wczesnym wieczorem. Badania potwierdziły, że atomoksetyna podawana raz na dobę wykazała istotnie statystycznie większe łagodzenie objawów ADHD w porównaniu z placebo, zgodnie z oceną zarówno nauczycieli, jak i rodziców.⁷

Porównanie z innymi lekami stosowanymi w terapii ADHD

W randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby przez 6 tygodni w grupach równoległych z udziałem dzieci i młodzieży, oceniającym czy atomoksetyna nie jest mniej skuteczna od standardowej terapii metylofenidatem o przedłużonym uwalnianiu, wykazano pewne różnice w skuteczności. Odsetek pacjentów, u których zgodnie z przyjętą klasyfikacją uzyskano odpowiedź, wynosił:

• 23,5% w grupie placebo
• 44,6% w grupie stosującej atomoksetynę
• 56,4% w grupie stosującej metylofenidat

Analiza statystyczna wykazała przewagę zarówno atomoksetyny, jak i metylofenidatu w porównaniu do placebo. Jednocześnie stwierdzono statystyczną przewagę metylofenidatu w porównaniu do atomoksetyny (p=0,016). Należy jednak podkreślić, że w badaniu tym wykluczono pacjentów, u których nie wystąpiła odpowiedź po zastosowaniu leków stymulujących, co mogło wpłynąć na wyniki.⁸

Skuteczność u osób dorosłych

Badania kliniczne atomoksetyny przeprowadzono również z udziałem ponad 4800 osób dorosłych spełniających diagnostyczne kryteria ADHD według DSM-IV. Skuteczność leku u dorosłych pacjentów została potwierdzona w sześciu krótkookresowych, randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach z podwójnie ślepą próbą, trwających od dziesięciu do szesnastu tygodni. Podobnie jak w badaniach pediatrycznych, oceniano objawy przedmiotowe i podmiotowe ADHD, porównując średnią zmianę od punktu wyjściowego do punktu końcowego badania. We wszystkich sześciu badaniach wykazano, że atomoksetyna statystycznie istotnie bardziej zmniejsza objawy ADHD niż placebo.⁹

Istotnym parametrem oceny była skala ogólnej oceny klinicznej stopnia ciężkości choroby (ang. Clinical Global Impression of Severity, CGI-S). U pacjentów leczonych atomoksetyną w punkcie końcowym badania wykazano statystycznie istotnie większą poprawę wyników w skali CGI-S, w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo, we wszystkich 6 badaniach krótkookresowych. Dodatkowo, w 3 badaniach krótkookresowych, w których oceniano funkcjonowanie związane z ADHD, również stwierdzono statystycznie istotną poprawę tego parametru.¹⁰