cholekalcyferol
Cholekalcyferol, znany również jako witamina D3, jest jedną z form witaminy D, która odgrywa kluczową rolę w regulacji gospodarki wapniowo-fosforanowej organizmu. Jest syntetyzowany w skórze pod wpływem promieniowania UVB ze związku 7-dehydrocholesterolu, a następnie ulega dwukrotnej hydroksylacji – najpierw w wątrobie do 25-hydroksycholekalcyferolu, a później w nerkach do aktywnej formy 1,25-dihydroksycholekalcyferolu (kalcytriolu).
W praktyce klinicznej poziom 25-hydroksycholekalcyferolu w surowicy jest podstawowym markerem oceny zaopatrzenia organizmu w witaminę D. Niedobór cholekalcyferolu wiąże się z zaburzeniami mineralizacji kości – u dzieci powoduje krzywicę, a u dorosłych osteomalację. Suplementacja witaminy D3 jest szeroko stosowana w profilaktyce i leczeniu osteoporozy oraz w zapobieganiu niedoborom, szczególnie u osób starszych, dzieci, kobiet w ciąży oraz osób z ograniczoną ekspozycją na światło słoneczne.
Aktualne rekomendacje podkreślają znaczenie dostosowania dawkowania cholekalcyferolu do wieku, masy ciała, pory roku oraz stanu klinicznego pacjenta. Badania wskazują również na potencjalną rolę odpowiedniego poziomu witaminy D w profilaktyce chorób autoimmunologicznych, nowotworowych, sercowo-naczyniowych oraz infekcji, choć mechanizmy tych zależności wciąż są przedmiotem intensywnych badań naukowych.
Powiązane wpisy
- Leksykon leków
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn – Ibuvit D3 2000 IU 2000 IU
Ibuvit D3 2000 IU to preparat zawierający 50 mikrogramów (2000 IU) cholekalcyferolu w postaci miękkich kapsułek, stosowany w celu suplementacji witaminy D3. W dostępnej dokumentacji nie przeprowadzono specjalistycznych badań oceniających wpływ tego leku na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych oraz obsługi maszyn. Niemniej jednak, zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego, nie są znane działania niepożądane cholekalcyferolu, które mogłyby zaburzać sprawność psychomotoryczną pacjenta, co pozwala na uznanie, że Ibuvit D3 2000 IU nie wpływa negatywnie na te funkcje.
charakterystyka produktu leczniczego, cholekalcyferol, dokumentacja medyczna, działanie niepożądane cholekalcyferolu, indywidualna wrażliwość pacjenta, interakcja lekowa, miękka kapsułka, obniżenie sprawności psychomotorycznej, sprawność psychomotoryczna, substancja lecznicza, świadoma zgoda na leczenie, wielolekowa terapia, witamina D3 - Leksykon leków
Wskazania do stosowania – Thorens 10 000 IU/ml
Lek Thorens zawiera cholekalcyferol (witaminę D3) w stężeniu 10 000 IU/ml (0,25 mg/ml), co odpowiada 200 IU (0,005 mg) na pojedynczą kroplę. Preparat jest wskazany do zapobiegania i leczenia niedoboru witaminy D u pacjentów w różnym wieku, u których występują czynniki ryzyka, takie jak ograniczona synteza skórna, zaburzenia wchłaniania czy zwiększone zapotrzebowanie (np. w okresie wzrostu, ciąży, laktacji). Niedobór witaminy D może prowadzić do poważnych zaburzeń metabolicznych, dlatego precyzyjne dawkowanie leku, dostosowane do indywidualnych potrzeb pacjenta i oparte na wynikach badań laboratoryjnych, jest kluczowe dla skutecznej terapii.
- Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Orocal D3 Lemon 500 mg + 10 mcg
Przeprowadzone badania przedkliniczne leku Orocal D3 Lemon, zawierającego 500 mg wapnia oraz 10 µg (400 j.m.) cholekalcyferolu, wykazały działanie teratogenne jedynie przy dawkach znacznie przekraczających zalecane dawki terapeutyczne stosowane u ludzi. W modelach zwierzęcych efekt ten pojawiał się wyłącznie przy ekspozycji na wielokrotnie wyższe stężenia substancji czynnych niż te, które osiągane są podczas standardowej terapii. Poza tym, dokumentacja przedkliniczna nie wskazuje na inne specyficzne zagrożenia bezpieczeństwa, które nie byłyby już uwzględnione w charakterystyce produktu leczniczego.
charakterystyka produktu leczniczego, cholekalcyferol, ciąża, dawka lecznicza, dawka terapeutyczna, dokumentacja przedkliniczna, działanie teratogenne, ekspozycja na dawkę, model zwierzęcy, ocena bezpieczeństwa przedklinicznego, profil bezpieczeństwa, ryzyko teratogenne, stężenie substancji czynnej, substancja czynna, witamina D3 - Leksykon substancji czynnych
Olej wątłuszowy – Przeciwwskazania stosowania
Olej wątłuszowy (typ B) w preparacie Tran Hasco, zawierający witaminę A (300-1250 j.m.), cholekalcyferol (witaminę D, 30-125 j.m.) oraz kwasy omega-3 (EPA 35-80 mg, DHA 30-90 mg), ma określone przeciwwskazania. Bezwzględnym przeciwwskazaniem jest nadwrażliwość na składniki preparatu, w tym witaminy i kwasy tłuszczowe. Ponadto, hiperkalcemia stanowi istotne przeciwwskazanie ze względu na ryzyko nasilenia zaburzeń gospodarki wapniowej, szczególnie u pacjentów z nadczynnością przytarczyc, chorobami nowotworowymi, sarkoidozą, długotrwałym unieruchomieniem lub historią przedawkowania witaminy D. Kamica nerkowa, zwłaszcza wapniowa, również wyklucza stosowanie preparatu ze względu na ryzyko nasilenia hiperkalciurii i powstawania złogów.
cholekalcyferol, choroba nowotworowa, dysfagia, gospodarka wapniowo-fosforanowa, hiperkalcemia, hiperkalciuria, kamica nerkowa, kamień wapniowy, kwas dokozaheksaenowy, kwas eikozapentaenowy, kwasy omega-3, lek moczopędny tiazydowy, nadczynność przytarczyc, nadwrażliwość, olej wątłuszowy, sarkoidoza, Tran Hasco, witamina A, witamina D, witaminy rozpuszczalne w tłuszczach, zaburzenie funkcji nerek, zaburzenie funkcji wątroby - Leksykon leków
Przeciwwskazania – Multi-Sanostol –
Preparat Multi-Sanostol, będący złożonym syropem witaminowo-mineralnym, jest przeciwwskazany u pacjentów z nadwrażliwością na składniki aktywne (witaminy A, D3, B1, B2, B6, C, E, PP, dekspantenol, glukonian wapnia, fosforomleczan wapnia) oraz substancje pomocnicze. Szczególną uwagę należy zwrócić na zaburzenia metabolizmu wapnia, takie jak hiperkalcemia i hiperkalcynuria, ze względu na zawartość 50 mg glukonianu wapnia i 50 mg fosforomleczanu wapnia w 10 ml syropu, co może nasilać istniejące zaburzenia. Preparat jest również przeciwwskazany u pacjentów z hiperwitaminozą A (2400 j.m. witaminy A w 10 ml) i D (200 j.m. witaminy D3 w 10 ml), gdyż suplementacja może prowadzić do toksyczności objawiającej się m.in. bólami głowy, nudnościami, hiperkalcemią i kalcyfikacją tkanek miękkich.
cholekalcyferol, choroby nerek, choroby wątroby, dekspantenol, hiperkalcemia, hiperkalcynuria, hiperwitaminoza, kamica nerkowa, kamica wapniowa, kwas askorbowy, kwas sorbowy, nadwrażliwość na składniki, niedobór sacharazy-izomaltazy, nietolerancja fruktozy, nikotynamid, pirydoksyny chlorowodorek, retynol palmitynian, ryboflawiny sodu fosforan, sodu benzoesan, tiaminy chlorowodorek, tokoferylu octan, wapnia fosforomleczan, wapnia glukonian, witaminy rozpuszczalne w tłuszczach, zaburzenia gospodarki wapniowej, zaburzenia tolerancji glukozy, zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy - Leksykon leków
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn – Thorens 25 000 IU
Preparat THORENS zawiera 625 µg (25 000 IU) cholekalcyferolu (witamina D3) w postaci kapsułek twardych i nie wykazuje istotnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów oraz obsługiwania maszyn. Mechanizm działania witaminy D3 nie oddziałuje na funkcje poznawcze, czas reakcji ani koordynację wzrokowo-ruchową, a także nie wywołuje objawów takich jak senność, zawroty głowy czy zaburzenia widzenia, które mogłyby upośledzać bezpieczeństwo prowadzenia pojazdów. Mimo braku szczegółowych danych klinicznych w tym zakresie, ryzyko negatywnego wpływu na zdolności psychomotoryczne jest oceniane jako mało prawdopodobne.
- Leksykon leków
Specjalne ostrzeżenia – Devikap
Stosowanie produktu leczniczego Devikap, zawierającego witaminę D, wymaga zachowania szczególnej ostrożności, zwłaszcza u pacjentów z sarkoidozą, u których istnieje ryzyko nasilonego metabolizmu witaminy D do aktywnej formy. W trakcie terapii konieczne jest regularne monitorowanie stężenia wapnia w surowicy i moczu oraz ocena czynności nerek poprzez oznaczanie kreatyniny w osoczu. Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów w podeszłym wieku stosujących glikozydy nasercowe lub leki moczopędne oraz osoby z predyspozycją do kamicy nerkowej. Hiperkalciuria powyżej 300 mg (7,5 mmol) na dobę lub objawy zaburzeń czynności nerek wymagają redukcji dawki lub przerwania leczenia.
aktywna postać witaminy D, cholekalcyferol, ciężka niewydolność nerek, czynność nerek, glikozyd nasercowy, hiperkalcemia, hiperkalciuria, kamica nerkowa, kamień nerkowy, kreatynina w osoczu, lek moczopędny, sarkoidoza, stężenie fosforu, stężenie wapnia, suplementacja wapnia, suplementacja witaminy D, wapnienie tkanek miękkich, zaburzona czynność nerek - Leksykon leków
Skład i postać leku – Thorens 25 000 IU
Produkt leczniczy Thorens dostępny jest w formie twardych kapsułek żelatynowych zawierających 625 mikrogramów cholekalcyferolu (witamina D3), co odpowiada dawce 25 000 IU na kapsułkę. Substancja czynna rozpuszczona jest w oleju z oliwek oczyszczonym, a kapsułki charakteryzują się przezroczystym korpusem i białym wieczkiem z zieloną opaską, o wymiarach 15,9 mm × 5,8 mm, co ułatwia ich podanie. Lek jest pakowany w blistry Aluminium-PVC/PVDC, dostępne w różnych konfiguracjach (3, 4, 8, 12 lub 40 kapsułek), co pozwala na indywidualne dostosowanie terapii. Substancje pomocnicze obejmują żelatynę oraz barwniki: dwutlenek tytanu (E171) oraz tlenki żelaza (E172).
blister, cholekalcyferol, dwutlenek tytanu, jednostka międzynarodowa, niezgodność farmaceutyczna, oleisty roztwór, olej z oliwek oczyszczony, postać farmaceutyczna, stabilność leku, substancja czynna, tlenek żelaza czarny, tlenek żelaza żółty, twarda kapsułka żelatynowa, utylizacja produktów farmaceutycznych, witamina D3 - Leksykon leków
Właściwości farmakokinetyczne – Solderol 7000 j.m.
Cholekalcyferol (witamina D3) zawarty w preparacie Solderol charakteryzuje się farmakokinetyką typową dla związków lipofilnych. Wchłanianie zachodzi głównie w jelicie cienkim z udziałem kwasów żółciowych, a transport do krwiobiegu odbywa się przez układ chłonny w postaci inkorporowanej do miceli. Po absorpcji witamina D3 jest transportowana w krwi jako składnik chylomikronów i wiązana z białkiem VDBP, co umożliwia jej dystrybucję do wątroby i tkanki tłuszczowej. W wątrobie następuje hydroksylacja do 25-hydroksywitaminy D3 (kalcydiolu), głównej formy krążącej, a następnie w nerkach do aktywnej formy 1,25-dwuhydroksywitaminy D3 (kalcytriolu), odpowiedzialnej za regulację gospodarki wapniowo-fosforanowej. Eliminacja zachodzi zarówno z kałem, jak i z moczem, głównie w formie hydrofilnych metabolitów.
1α-hydroksylaza, 25-dwuhydroksywitamina D3, 25-hydroksylaza, 25-hydroksywitamina D3, białko wiążące witaminę D, cholekalcyferol, chylomikron, glukuronidacja, gospodarka wapniowo-fosforanowa, hydroksylacja, kalcydiol, kalcytriol, krążenie wątrobowo-jelitowe, laktoza jednowodna, micele, nietolerancja składników, tabletka powlekana, witamina D3 - Leksykon leków
Wpływ na płodność, ciążę i laktację – Ibuvit D3 4000 IU 4000 IU
Preparat Ibuvit D3 4000 IU zawiera wysoką dawkę cholekalcyferolu – 100 mikrogramów (4000 IU) w jednej miękkiej kapsułce. Ze względu na tę wysoką dawkę, produkt jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży oraz karmiących piersią. W przypadku kobiet ciężarnych zaleca się stosowanie preparatów witaminy D3 o niższej dawce, które powinny być dobrane indywidualnie po konsultacji z lekarzem prowadzącym ciążę. Podobnie, kobiety karmiące nie powinny stosować Ibuvit D3 4000 IU jako alternatywy dla suplementacji noworodków, gdyż suplementacja niemowląt powinna odbywać się zgodnie z aktualnymi zaleceniami pediatrycznymi, niezależnie od suplementacji matki.
- Leksykon leków
Skład i postać leku – Vitaminum A 2000 + D3 400 Hasco 2000 j.m. + 400 j.m.
Vitaminum A 2000 + D3 400 HASCO to preparat w formie miękkich kapsułek zawierających 2000 j.m. witaminy A (retynol palmitynian stabilizowany tokoferolem) oraz 400 j.m. witaminy D3 (cholekalcyferol). Substancje pomocnicze obejmują all-rac-α-tokoferol jako przeciwutleniacz, oczyszczony olej arachidowy jako nośnik tłuszczowy, żelatynę, glicerol oraz barwniki: żółcień chinolinową (E104) i czerwień koszenilową (E124). Należy zwrócić uwagę na potencjalne reakcje alergiczne związane z olejem arachidowym i barwnikiem E124, co jest istotne przy kwalifikacji pacjentów do terapii. Kapsułki mają jasnopomarańczowy kolor, gładką powierzchnię i są pakowane w blistry po 25 sztuk, łącznie 50 kapsułek w opakowaniu handlowym.
alfa-tokoferol, blister, cholekalcyferol, czerwień koszenilowa, kapsułka elastyczna, niezgodność farmaceutyczna, olej arachidowy, przeciwutleniacz, reakcja alergiczna, retynol palmitynian, substancja czynna, substancja pomocnicza, tokoferol, witamina A, witamina D3, witamina E, witamina rozpuszczalna w tłuszczach, żółcień chinolinowa - Leksykon leków
Przedawkowanie – Juvit D3 20 000 j.m./ml
Przedawkowanie witaminy D3 w preparacie Juvit D3 (20 000 j.m./ml, krople doustne) może prowadzić do hiperkalcemii i poważnych powikłań narządowych. Toksyczność obserwuje się przy dawkach ≥ 10 000 j.m./dobę (≥ 20 kropli), co odpowiada 0,25 mg cholekalcyferolu. Objawy zatrucia obejmują hiperkalcemię, zaburzenia neurologiczne (osłabienie, apatia, ból głowy), mięśniowo-szkieletowe (ból mięśni, stawów, wiotkość), żołądkowo-jelitowe (nudności, wymioty, brak łaknienia), a także zwapnienia ektopowe, zaburzenia nerkowe (białkomocz, zwapnienia, pogorszenie funkcji) oraz sercowo-naczyniowe (nadciśnienie, arytmia, zwapnienia naczyń). Chroniczna hiperkalcemia może prowadzić do zwapnień naczyń i tkanki nerkowej, zagrażając życiu pacjenta.
arytmia, białkomocz, cholekalcyferol, hiperkalcemia, hospitalizacja, Juvit D3, nadciśnienie tętnicze, niewydolność nerek, objawy mięśniowo-szkieletowe, objawy neurologiczne, objawy żołądkowo-jelitowe, przewlekła hiperkalcemia, terapia objawowa, tkanka nerkowa, toksyczność witaminy D3, witamina D3, zaburzenie nerkowe, zaburzenie rytmu serca, zaburzenie sercowo-naczyniowe, zatrucie witaminą D3, zwapnienie ektopowe, zwapnienie naczyń, zwapnienie naczyń krwionośnych - Leksykon leków
Właściwości farmakokinetyczne – Tran Hasco 500 mg
Tran Hasco w postaci kapsułek miękkich zawiera 500 mg oleju wątłuszowego, dostarczając witaminę A (300-1250 j.m.), cholekalcyferol (witamina D; 30-125 j.m.) oraz kwasy tłuszczowe omega-3: EPA (35-80 mg) i DHA (30-90 mg). Po podaniu doustnym składniki preparatu są szybko wchłaniane w jelicie cienkim, gdzie ulegają emulgacji i absorpcji. Następnie transportowane są głównie przez układ limfatyczny i krwionośny do tkanek docelowych, z magazynowaniem w wątrobie i adipocytach. Metabolizm witaminy A odbywa się w wątrobie z udziałem enzymów cytochromu P450, witamina D jest hydroksylowana w wątrobie i nerkach do aktywnej formy 1,25-dihydroksycholekalcyferolu, natomiast EPA i DHA podlegają elongacji, desaturacji i β-oksydacji do biologicznie aktywnych pochodnych.
25-dihydroksycholekalcyferol, 25-hydroksycholekalcyferol, adipocyt, beta-oksydacja, cholekalcyferol, cytochrom P450, desaturacja, eikozanoid, emulgacja, fosfolipidy błonowe, hydroksylacja wątrobowa, jelito cienkie, kwas dokozaheksaenowy, kwas eikozapentaenowy, kwasy omega-3, olej wątłuszowy, tran, układ limfatyczny, wchłanianie w przewodzie pokarmowym, witamina D, witaminy rozpuszczalne w tłuszczach - Leksykon leków
Wskazania do stosowania – Vitamin D3 Krka 30 000 j.m.
Vitamin D3 Krka w dawce 30 000 j.m. (750 µg) to preparat zawierający cholekalcyferol, przeznaczony do stosowania u dorosłych w profilaktyce i leczeniu niedoborów witaminy D oraz jako uzupełnienie terapii osteoporozy. Wskazania obejmują pacjentów z potwierdzonym laboratoryjnie niedoborem witaminy D (stężenie 25(OH)D w surowicy <20 ng/mL lub <50 nmol/L), osoby z grup wysokiego ryzyka niedoboru (np. ograniczona ekspozycja na światło słoneczne, osoby starsze, pacjenci z zaburzeniami wchłaniania) oraz pacjentów z osteoporozą wymagających kompleksowego leczenia. Preparat stosuje się pod kontrolą lekarza, z uwagi na wysoką dawkę witaminy D3, a tabletki nie powinny być dzielone w celu zmniejszenia dawki, gdyż linia podziału służy jedynie ułatwieniu połykania.
25-hydroksywitamina D, cholekalcyferol, choroba przewodu pokarmowego, ekspozycja na światło słoneczne, fototyp skóry, hiperkalcemia, kalciuria, lek przeciwosteoporotyczny, niedobór witaminy D, nietolerancja cukrów, osteoporoza, profilaktyka niedoboru witaminy D, stężenie 25(OH)D, suplementacja witaminy D3, terapia niedoboru witaminy D, zaburzenie wchłaniania - Leksykon leków
Przedawkowanie – Orocal D3 Lemon 500 mg + 10 mcg
Przedawkowanie Orocal D3 Lemon, zawierającego 500 mg wapnia (w postaci węglanu wapnia) oraz 10 μg cholekalcyferolu (witamina D3), prowadzi do hiperkalcemii i hiperwitaminozy D, które mogą wywołać szeroki zakres objawów klinicznych. Wczesne symptomy obejmują zaburzenia pokarmowe (anoreksja, nudności, wymioty, zaparcia), zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej (polidypsja, poliuria) oraz umiarkowane objawy mięśniowo-szkieletowe (osłabienie mięśni, bóle kości). W cięższych przypadkach obserwuje się objawy neurologiczne (zmęczenie, zaburzenia psychiczne, śpiączka), zaburzenia nerkowe (wapnica nerek, kamienie nerkowe, nieodwracalne zmiany), sercowo-naczyniowe (zaburzenia rytmu serca) oraz powikłania końcowe, takie jak śpiączka i śmierć. Długotrwała hiperkalcemia może prowadzić do zwapnienia tkanek miękkich i zespołu mleczno-alkalicznego, szczególnie u pacjentów stosujących jednocześnie leki zasadowe.
anoreksja, arytmia serca, bisfosfoniany, centralne ciśnienie żylne, cholekalcyferol, elektrokardiografia, glikozydy nasercowe, hiperkalcemia, hiperwitaminoza witaminy D, kalcytonina, kamica nerkowa, kortykosteroid, osłabienie mięśniowe, pętlowe leki moczopędne, płukanie żołądka, polidypsja, poliuria, stężenie wapnia, tiazydowe leki moczopędne, wapnica nerek, węglan wapnia, zaburzenia psychiczne, zaburzenia wodno-elektrolitowe, zespół mleczno-alkaliczny, zwapnienie tkanek miękkich - Leksykon leków
Skład i postać leku – Ibuvit D3 2000 IU 2000 IU
Ibuvit D3 2000 IU to produkt leczniczy w postaci miękkich kapsułek zawierających 50 mikrogramów (2000 IU) cholekalcyferolu (witamina D3) jako substancję czynną. Kapsułki są jasnożółte, owalne, o krótszej średnicy około 6 mm, wypełnione jasnożółtym, oleistym płynem, w którym witamina D3 jest rozpuszczona w oczyszczonym oleju krokoszowym. Otoczka kapsułki składa się z żelatyny, glicerolu, wody oczyszczonej oraz triglicerydów kwasów tłuszczowych o średniej długości łańcucha, co zapewnia odpowiednią elastyczność i konsystencję produktu.
- Leksykon leków
Właściwości farmakodynamiczne – Vitamin D3 Krka 500 IU
Cholekalcyferol (witamina D3) zawarty w preparacie Vitamin D3 Krka jest analogiem witaminy D, pełniącym rolę prekursora hormonu steroidowego, który po dwuetapowej hydroksylacji przekształca się w aktywną formę 1,25-dihydroksycholekalcyferol (kalcytriol). Ta forma reguluje gospodarkę wapniowo-fosforanową poprzez stymulację jelitowej absorpcji wapnia, promocję mineralizacji kości, kontrolę przebudowy kostnej oraz modulację transportu fosforanów i wydzielania parathormonu. Mechanizm działania kalcytriolu współdziała z parathormonem i kalcytoniną, zapewniając homeostazę mineralną niezbędną do prawidłowego funkcjonowania układu kostnego.
25-dihydroksycholekalcyferol, 7-dehydrocholesterol, absorpcja wapnia, analog witaminy D, cholekalcyferol, gruczoł przytarczyczny, homeostaza wapniowo-fosforanowa, hormon steroidowy, kalcytonina, kalcytriol, krzywica, mineralizacja tkanki kostnej, obrót kostny, osteomalacja, parathormon, promieniowanie UVB, przebudowa kości, wtórna nadczynność przytarczyc - Leksykon leków
Wpływ na płodność, ciążę i laktację – Orocal D3 Lemon 500 mg + 10 mcg
Preparat Orocal D3 Lemon zawiera węglan wapnia (500 mg wapnia na tabletkę) oraz cholekalcyferol (400 j.m., tj. 10 µg witaminy D3 na tabletkę) i może być stosowany u kobiet w okresie rozrodczym, w tym w ciąży i podczas karmienia piersią, w przypadku stwierdzenia niedoborów tych składników. W ciąży zaleca się nie przekraczać dawki 2500 mg wapnia (maksymalnie 5 tabletek) oraz 4000 j.m. witaminy D (maksymalnie 10 tabletek) dziennie, aby uniknąć ryzyka hiperkalcemii, która może negatywnie wpływać na rozwijający się płód. Nie stwierdzono teratogennego działania witaminy D w dawkach leczniczych u ludzi, jednak badania na zwierzętach wskazują na toksyczność dużych dawek, co podkreśla konieczność przestrzegania zaleceń dawkowania.
cholekalcyferol, dawka dobowa, działanie teratogenne, hiperkalcemia, karmienie piersią, niedobór wapnia, niedobór wapnia i witaminy D, okres rozrodczy, poziom wapnia, przedawkowanie u niemowląt, przenikanie do mleka, suplementacja wapnia, tabletka do żucia, toksyczność dawki, węglan wapnia, witamina D3 - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Solderol 7000 j.m.
Cholekalcyferol, główny składnik aktywny preparatu Solderol, dostępny jest w dawkach 800 j.m., 1000 j.m., 7000 j.m. (odpowiadającej 70 mg koncentratu, czyli 175 µg cholekalcyferolu) oraz 30 000 j.m. Profil bezpieczeństwa witaminy D3 jest dobrze poznany, a dane przedkliniczne nie wskazują na istotne ryzyko w zakresie toksyczności farmakologicznej, genotoksyczności czy działania rakotwórczego przy stosowaniu standardowych dawek terapeutycznych. Toksyczność obserwowana w modelach zwierzęcych wiązała się z hiperkalcemią i zwapnieniami tkanek miękkich, jednak dawki te znacznie przekraczały zalecane wartości kliniczne. Dokumentacja produktu nie zawiera szczegółowych danych przedklinicznych, co jest zgodne z powszechnym, klinicznie potwierdzonym profilem bezpieczeństwa cholekalcyferolu.
bezpieczeństwo farmakologiczne, cholekalcyferol, działanie rakotwórcze, genotoksyczność, hiperkalcemia, hiperkalciuria, koncentrat cholekalcyferolu, potencjał genotoksyczny, przedawkowanie, rozwój embrionalny, rozwój płodowy, rozwój postnatalny, tabletki powlekane, toksyczność dawek wielokrotnych, witamina D3, zwapnienie tkanek miękkich - Leksykon leków
Właściwości farmakokinetyczne – Thorens 10 000 IU/ml
Cholekalcyferol (witamina D3) zawarty w produkcie THORENS (10 000 IU/ml, krople doustne) charakteryzuje się efektywnym wchłanianiem z przewodu pokarmowego, szczególnie w obecności żółci, co podkreśla kliniczne znaczenie podawania leku podczas głównego posiłku. Po absorpcji, cholekalcyferol ulega dwustopniowej hydroksylacji: najpierw w wątrobie do 25-hydroksycholekalcyferolu (kalcydiolu), a następnie w nerkach do aktywnego metabolitu 1,25-dihydroksycholekalcyferolu (kalcytriolu). Zarówno cholekalcyferol, jak i jego metabolity krążą we krwi związane z α-globiną, co zapewnia stabilny transport. Eliminacja zachodzi głównie drogą wątrobowo-jelitową, z wydalaniem metabolitów z żółcią do przewodu pokarmowego i kałem.
25-dihydroksycholekalcyferol, 25-hydroksycholekalcyferol, biodostępność witaminy D3, cholekalcyferol, droga wątrobowo-jelitowa, hydroksylacja nerkowa, hydroksylacja wątrobowa, kalcydiol, kalcytriol, krople doustne, przewód pokarmowy, sekwestracja witaminy D3, tkanka tłuszczowa, upośledzona czynność nerek, witamina D3, wydzielanie żółci, zespół złego wchłaniania, α-globina - Leksykon substancji czynnych
Olej wątłuszowy – Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Olej wątłuszowy typu B, będący głównym składnikiem preparatu Tran Hasco, zawiera witaminę A (300-1250 j.m./kapsułkę), witaminę D (30-125 j.m./kapsułkę) oraz kwasy tłuszczowe omega-3: EPA (35-80 mg) i DHA (30-90 mg). Ze względu na potencjalne działanie teratogenne wysokich dawek witaminy A, stosowanie preparatu w okresie ciąży wymaga ścisłej kontroli lekarskiej i rozważenia bilansu korzyści i ryzyka. Lekarz powinien uwzględnić całkowite dzienne spożycie witaminy A z diety i suplementów, stan zdrowia pacjentki oraz ewentualne wskazania medyczne, a także rozważyć alternatywne preparaty o korzystniejszym profilu bezpieczeństwa. W trakcie laktacji preparat może być stosowany wyłącznie po konsultacji lekarskiej i w sytuacjach wyraźnej konieczności medycznej.
- Leksykon chorób i schorzeń
Krzywica i osteomalacja – Leczenie
Leczenie krzywicy i osteomalacji koncentruje się na korekcie niedoborów witaminy D, wapnia i fosforu oraz poprawie mineralizacji kości. W przypadku krzywicy pokarmowej podstawą terapii jest suplementacja witaminy D (D2 lub D3), z preferencją D3 w terapii jednorazową wysoką dawką (stoss therapy), oraz wapnia w dawce minimum 500 mg/dobę. Dawkowanie witaminy D zależy od wieku: u niemowląt <12 miesięcy co najmniej 2000 IU/d, u dzieci 1-12 lat 3000-6000 IU/d, a u starszych dzieci i dorosłych 6000 IU/d. Terapia trwa minimum 12 tygodni, z monitorowaniem parametrów biochemicznych (Ca, P, ALP, PTH) i badań radiologicznych. W przypadku hipokalcemii objawowej konieczne jest dożylne podanie glukonianu wapnia. Leczenie krzywicy hipofosfatemicznej sprzężonej z chromosomem X (XLH) obejmuje suplementację fosforanów (20-60 mg/kg/dzień) i aktywnej witaminy D (kalcytriol lub alfakalcydol), a nowoczesną terapią jest burosumab – przeciwciało monoklonalne przeciw FGF23, podawane podskórnie co 2 tygodnie w dawce 0,8 mg/kg u dzieci powyżej 12 miesięcy, wykazujące wyższą skuteczność niż terapia konwencjonalna.
alfakalcydol, burosumab, cholekalcyferol, choroba Denta, cystynoza, czynnik wzrostu fibroblastów 23, deformacja kręgosłupa, ergokalcyferol, fortyfikacja żywności, fosfataza alkaliczna, glukonian wapnia, hipokalcemia, inhibitory ACE, kalcytriol, kardiomiopatia rozstrzeniowa, krzywica hipofosfatemiczna, krzywica i osteomalacja, mineralizacja kości, osteotomia, parathormon, przeciwciało monoklonalne, suplementacja witaminy D, trzeciorzędowa nadczynność przytarczyc, witamina D, wtórna nadczynność przytarczyc, zespół Fanconiego - Leksykon leków
Wpływ na płodność, ciążę i laktację – Thorens 10 000 IU/ml
Stosowanie cholekalcyferolu (witamina D3) w okresie ciąży i laktacji wymaga precyzyjnej oceny i monitorowania przez lekarza prowadzącego ze względu na ryzyko zarówno niedoboru, jak i przedawkowania. Standardowa dawka dla kobiet ciężarnych wynosi 400 IU/dobę (2 krople Thorens), jednak w przypadku niedoboru dopuszcza się dawki do 2000 IU/dobę (10 kropli). Należy uwzględnić indywidualne zapotrzebowanie, które zależy od nasilenia choroby podstawowej oraz odpowiedzi na terapię. Przedawkowanie witaminy D3 może prowadzić do hiperkalcemii i poważnych powikłań u płodu, takich jak opóźnienie rozwoju fizycznego i umysłowego, nadzastawkowe zwężenie aorty czy retinopatia. Monitorowanie poziomu wapnia w surowicy jest wskazane u kobiet przyjmujących wysokie dawki.
25-hydroksywitamina D, cholekalcyferol, ciąża, ekspozycja na słońce, hiperkalcemia, niedobór witaminy D, niedobór witaminy D3, opóźnienie rozwoju, opóźnienie rozwoju umysłowego, poziom wapnia, przedawkowanie witaminy D3, przenikanie do mleka kobiecego, retinopatia, status witaminy D, suplementacja witaminy D, zwężenie aorty - Leksykon leków
Właściwości farmakokinetyczne – bonevum 600 mg + 400 IU
Bonevum to preparat zawierający 600 mg wapnia (w postaci 1500 mg węglanu wapnia) oraz 10 µg cholekalcyferolu (400 IU witaminy D3) w jednej tabletce powlekanej. Po podaniu doustnym biodostępność wapnia wynosi około 30%, co oznacza, że mniej niż jedna trzecia podanej dawki jest wchłaniana z przewodu pokarmowego. Wapń w organizmie dystrybuuje się głównie do tkanek twardych (99% w kościach i zębach), natomiast 1% znajduje się w płynach ustrojowych, gdzie występuje w formie zjonizowanej (50%), związanej w kompleksach (10%) oraz związanej z białkami osocza (40%). Wapń jest eliminowany z organizmu przez kał, mocz i pot, a jego wydalanie z moczem zależy od mechanizmów przesączania kłębuszkowego i kanalikowego wchłaniania zwrotnego.
25-hydroksycholekalcyferol, biodostępność wapnia, cholekalcyferol, dystrybucja wapnia, eliminacja wapnia, gospodarka wapniowa, hydroksylacja, jelito cienkie, kalcydiol, kalcytriol, kompleksy wapniowe, linia podziału, przesączanie kłębuszkowe, przewód pokarmowy, tabletka powlekana, wapń zjonizowany, wapń związany z białkami, wchłanianie kanalikowe zwrotne, wchłanianie z przewodu pokarmowego, węglan wapnia, witamina D3, wydalanie wapnia - Leksykon leków
Skład i postać leku – Solderol 7000 j.m.
Preparat Solderol zawiera cholekalcyferol (witaminę D3) w czterech dawkach: 20 µg (800 j.m.), 25 µg (1000 j.m.), 175 µg (7000 j.m.) oraz 750 µg (30000 j.m.) na tabletkę. Każda dawka różni się także zawartością substancji pomocniczych, głównie laktozy jednowodnej (od 39,9 mg do 171 mg) oraz sacharozy (od 1,4 mg do 52,5 mg). Tabletki mają żółty kolor, okrągły kształt i różnią się wielkością oraz oznaczeniami w zależności od dawki. Rdzeń tabletek zawiera m.in. Cellactose 80, skrobię kukurydzianą, kroskarmelozę sodową, krzemionkę koloidalną, magnezu stearynian, a także przeciwutleniacze – sodu askorbinian i all-rac-alfa-tokoferol, które chronią witaminę D3 przed degradacją. Otoczka to mieszanka Opadry II Yellow 85F32659 z barwnikami i substancjami poprawiającymi właściwości fizyczne powłoki.
alfa-tokoferol, alkohol poliwinylowy, askorbinian sodu, blister PVC, Cellactose, cholekalcyferol, dwutlenek tytanu, koncentrat cholekalcyferolu, kroskarmeloza sodowa, krzemionka koloidalna bezwodna, laktoza jednowodna, pojemnik HDPE, przeciwutleniacz, sacharoza, skrobia kukurydziana modyfikowana, środek poślizgowy, środek rozluźniający, stearynian magnezu, substancja przeciwzbrylająca, tabletka powlekana, tlenek żelaza żółty, trójglicerydy kwasów tłuszczowych, witamina D3, żółcień chinolinowa - Leksykon leków
Dawkowanie i sposób podawania – Ibuvit D3 2000 IU 2000 IU
Ibuvit D3 2000 IU to preparat zawierający 50 µg (2000 IU) cholekalcyferolu, stosowany doustnie w profilaktyce i leczeniu niedoboru witaminy D. Zalecana dawka dla dorosłych oraz dzieci i młodzieży powyżej 11 lat z prawidłową masą ciała wynosi 2000 IU na dobę, podawana od października do kwietnia lub przez cały rok, jeśli synteza skórna witaminy D jest niewystarczająca. W leczeniu wspomagającym osteoporozę u dorosłych dawka ta jest stosowana niezależnie od pory roku. U kobiet planujących ciążę, w ciąży i karmiących piersią również rekomenduje się 2000 IU na dobę, z możliwością indywidualnej modyfikacji dawkowania przez lekarza prowadzącego. Nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, natomiast preparatu nie należy stosować u osób z ciężką niewydolnością nerek, a u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wymagana jest ostrożność.
- Leksykon leków
Wskazania do stosowania – Tran Hasco 500 mg
Tran Hasco to preparat w formie miękkich kapsułek zawierających 500 mg oleju wątłuszowego typu B, bogaty w witaminę A (300-1250 j.m.), cholekalcyferol (witaminę D) w dawce 30-125 j.m., oraz niezbędne kwasy tłuszczowe omega-3: EPA (35-80 mg) i DHA (30-90 mg). Preparat jest wskazany do profilaktyki i leczenia niedoborów witamin A i D, szczególnie w populacji pediatrycznej, wspomagając mineralizację kości, wzmacniając zęby, poprawiając stan skóry oraz funkcjonowanie narządu wzroku. Witamina A odgrywa kluczową rolę w regeneracji nabłonka i utrzymaniu prawidłowego widzenia, natomiast witamina D jest niezbędna do prawidłowego wchłaniania wapnia i fosforu, co zapobiega krzywicy u dzieci oraz wspiera leczenie osteoporozy i zaburzeń uwapnienia tkanki kostnej o różnej etiologii.
atrofia błon śluzowych, atrofia skóry, cholekalcyferol, działanie przeciwzapalne, działanie regeneracyjne, gospodarka wapniowo-fosforanowa, immunomodulacja, krzywica, kwas dokozaheksaenowy, kwas eikozapentaenowy, kwasy omega-3, mineralizacja kości, mineralizacja tkanki kostnej, narząd wzroku, niedobór witaminy, olej wątłuszowy, osteoporoza pomenopauzalna, regeneracja nabłonka, rekonwalescencja, wchłanianie wapnia, witamina A - Leksykon leków
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn – Vigantol 500 mcg/ml (20 000 IU/ml)
W praktyce klinicznej kluczowe jest informowanie pacjentów o potencjalnym wpływie stosowanych leków na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych oraz obsługi maszyn, zwłaszcza w przypadku preparatów działających na ośrodkowy układ nerwowy, wywołujących senność, zawroty głowy lub zaburzenia widzenia. Produkt leczniczy Vigantol, zawierający 500 mikrogramów/ml (20 000 IU) cholekalcyferolu w formie kropli doustnych, zgodnie z Charakterystyką Produktu Leczniczego nie wykazuje negatywnego wpływu na funkcje poznawcze, koordynację ruchową, czas reakcji ani percepcję wzrokową, co pozwala pacjentom bezpiecznie prowadzić pojazdy i obsługiwać maszyny podczas terapii. Prawidłowe dawkowanie, tj. jedna kropla zawierająca 12,5 μg cholekalcyferolu (500 IU witaminy D3), jest istotne dla bezpieczeństwa farmakoterapii i powinno być jasno przekazane pacjentowi.
- Leksykon leków
Specjalne ostrzeżenia – DETRICAL
Podczas terapii produktem DETRICAL (cholekalcyferol 7000 IU) kluczowe jest regularne monitorowanie stężenia wapnia w osoczu, początkowo co tydzień, a następnie co 2-4 tygodnie, aby w porę wykryć potencjalne działania niepożądane, takie jak hiperkalcemia. Rekomendowane jest także oznaczanie stężenia 25(OH)D w surowicy krwi w celu oceny stopnia niedoboru witaminy D₃ i dostosowania dawkowania. Zakresy stężeń 25(OH)D obejmują: ciężki niedobór (0-50 nmol/L, 0-20 ng/mL), niewystarczające zaopatrzenie (>50-75 nmol/L, >20-30 ng/mL), stężenie optymalne (>75-125 nmol/L, >30-50 ng/mL), wysokie (>125-250 nmol/L, >50-100 ng/mL), potencjalnie toksyczne (>250 nmol/L, >100 ng/mL) oraz zatrucie (>500 nmol/L, >200 ng/mL). Monitorowanie obejmuje również ocenę funkcji nerek (kreatynina w surowicy) oraz stężenia wapnia w moczu, zwłaszcza u pacjentów z grup ryzyka, takich jak osoby starsze, stosujące glikozydy nasercowe, leki moczopędne, z hiperfosfatemią, ryzykiem kamicy nerkowej czy zaburzeniami czynności nerek.
bisfosfoniany, cholekalcyferol, denosumab, glikozydy nasercowe, hiperfosfatemia, hiperkalcemia, hiperkalciuria, hipokalcemia, hydroksylacja nerkowa, kamica nerkowa, lek moczopędny, nefrokalcynoza, niedobór sacharazy-izomaltazy, niedobór witaminy D, nietolerancja fruktozy, niewydolność nerek, osteoporoza, resorpcja kostna, rzekoma niedoczynność przytarczyc, sarkoidoza, stężenie 25(OH)D, stężenie fosforanów, stężenie kreatyniny, stężenie wapnia, stężenie wapnia w osoczu, uwapnienie tkanek miękkich, wydalanie wapnia, zaburzenie czynności nerek, zespół mleczno-alkaliczny, zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy - Leksykon chorób i schorzeń
Krzywica – Leczenie
Leczenie krzywicy niedoborowej opiera się na suplementacji witaminy D (głównie D3) oraz wapnia, dostosowanej do wieku i nasilenia choroby. Stosuje się dwie metody podawania witaminy D: stopniową (5000-10000 IU/dobę przez 2-3 miesiące) oraz jednorazową („stoss therapy”) z dawką 600 000 IU podzieloną na 4-6 dawek. Po terapii początkowej zaleca się podtrzymującą suplementację witaminy D w dawce 400-1000 IU/dobę przez 3-6 miesięcy. Suplementacja wapnia wynosi zwykle 30-75 mg/kg masy ciała 2-3 razy dziennie, z dziennym spożyciem 1000-1500 mg. W przypadku hipokalcemii objawowej stosuje się dożylne podawanie glukonianu wapnia (5-20 mg/kg co 4-6 godzin) z monitorowaniem EKG. Leczenie uzupełnia umiarkowana ekspozycja na światło słoneczne oraz regularne monitorowanie biochemiczne (fosfataza alkaliczna, wapń, fosfor, PTH) i radiologiczne, które pozwalają ocenić skuteczność terapii.
burosumab, cholekalcyferol, choroba Denta, drut Kirschnera, ergokalcyferol, FGF23, fosfataza alkaliczna, glukonian wapnia, gwóźdź śródszpikowy, hipokalcemia, kalcydiol, kalcytriol, krzywica hipofosfatemiczna, krzywica niedoborowa, krzywica zależna od witaminy D, nietolerancja laktozy, osteotomia korekcyjna, przeciwciało monoklonalne, stabilizator zewnętrzny, suplementacja witaminy D, zespół Fanconiego - Leksykon leków
Dawkowanie i sposób podawania – Calsus 25 000 IU
Produkt leczniczy Calsus zawiera 0,625 mg cholekalcyferolu, co odpowiada 25 000 IU witaminy D3, i wymaga indywidualnego ustalenia dawkowania przez lekarza. W profilaktyce niedoboru witaminy D u dorosłych i młodzieży zaleca się podawanie 25 000 IU raz na miesiąc. W przypadku klinicznie istotnego niedoboru (stężenie 25(OH)D w surowicy <25 nmol/L lub <10 ng/mL) stosuje się dawkę nasycającą 100 000 IU jednorazowo w pierwszym miesiącu, a następnie dawkę podtrzymującą ustalaną indywidualnie. U pacjentów z osteoporozą i niedoborem witaminy D rekomendowana dawka to 25 000 IU raz na miesiąc. Dawkowanie u młodzieży powyżej 12 lat jest analogiczne do dawkowania u dorosłych, natomiast u dzieci poniżej 12 lat stosowanie preparatu nie jest zalecane.
25-hydroksycholekalcyferol, 25OHD, biodostępność witaminy D, cholekalcyferol, choroba podstawowa, ciężkie zaburzenia czynności nerek, dawka nasycająca, dawka podtrzymująca, leczenie osteoporozy, niedobór witaminy D, przedawkowanie, suplementacja witaminy D, zaburzenia czynności nerek, zaburzenia czynności wątroby - Leksykon leków
Skład i postać leku – Juvit Multi –
JUVIT MULTI to doustny roztwór witaminowy zawierający kompleks witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (A, D3, E) oraz witamin z grupy B i witaminę C. W 1 ml (ok. 27 kropli) preparatu znajduje się: witamina A (retinolu palmitynian) 5000 j.m., witamina D3 (cholekalcyferol) 1000 j.m., witamina E (all-rac-α-tokoferylu octan) 4,0 mg, witamina B1 (tiaminy chlorowodorek) 2,0 mg, witamina B2 (ryboflawiny sodu fosforan) 0,8 mg, witamina B6 (pirydoksyny chlorowodorek) 4,0 mg, witamina PP (nikotynamid) 30,0 mg, deksopantenol 10,0 mg oraz witamina C (kwas askorbowy) 100,0 mg. Preparat jest przeznaczony do precyzyjnego dawkowania, szczególnie u niemowląt i dzieci, i zawiera substancje pomocnicze zapewniające stabilność, trwałość i odpowiednie właściwości organoleptyczne, takie jak przeciwutleniacze (witamina E naturalna, BHA), regulatory pH (sodu wodorotlenek, kwas cytrynowy, disodu fosforan) oraz emulgatory i substancje słodzące poprawiające akceptowalność produktu.
biodostępność, butylohydroksyanizol, cholekalcyferol, deksopantenol, fosforan disodu, krople doustne, kwas askorbowy, kwas cytrynowy, makrogologlicerolu hydroksystearynian, niezgodność farmaceutyczna, nikotynamid, pirydoksyny chlorowodorek, postać farmaceutyczna, przeciwutleniacz, regulator kwasowości, retynolu palmitynian, ryboflawiny fosforan, sacharyna sodowa, substancja pomocnicza, tiaminy chlorowodorek, tokoferol, tokoferylu octan, witamina rozpuszczalna w tłuszczach, witamina z grupy B - Leksykon leków
Wpływ na płodność, ciążę i laktację – Thorens 25 000 IU/2,5 ml
Produkt leczniczy THORENS zawiera cholekalcyferol w wysokim stężeniu 10 000 IU/ml (25 000 IU/2,5 ml roztwór doustny) i nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży i laktacji ze względu na ryzyko przedawkowania witaminy D3. Standardowe dzienne zapotrzebowanie na witaminę D3 u kobiet ciężarnych wynosi 400 IU, a w przypadku potwierdzonego niedoboru lekarz może zalecić dawki do 2000 IU/dobę, stosując preparaty o niższym stężeniu. Suplementacja powinna być indywidualnie dostosowana, uwzględniając nasilenie niedoboru i odpowiedź na leczenie. W badaniach na modelach zwierzęcych wykazano potencjalny wpływ wysokich dawek witaminy D3 na rozrodczość, co wymaga ostrożności w stosowaniu preparatu THORENS w ciąży.
- Leksykon leków
Dawkowanie i sposób podawania – Calperos Osteo 1000 mg + 880 IU
Calperos Osteo, w dawce 1000 mg wapnia (w postaci 2500 mg węglanu wapnia) oraz 880 IU (22 µg) witaminy D3 (cholekalcyferolu), jest wskazany do stosowania doustnego u dorosłych i osób starszych w dawce 1 tabletki do żucia na dobę. Lek można przyjmować niezależnie od posiłków, a tabletki należy rozgryzać i żuć przed połknięciem. Nie wymaga modyfikacji dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, natomiast jest przeciwwskazany u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. W okresie ciąży dawka nie powinna przekraczać 500 mg wapnia i 440 IU witaminy D3 (maksymalnie pół tabletki dziennie), aby nie przekroczyć łącznie 1500 mg wapnia i 600 IU witaminy D3 na dobę. Lek nie jest przeznaczony do stosowania u dzieci i młodzieży.
alkohol benzylowy, aspartam, Calperos Osteo, cholekalcyferol, ciężkie zaburzenie czynności nerek, izomalt, jednostka międzynarodowa, koncentrat cholekalcyferolu, linia podziału tabletki, podanie doustne, sorbitol, substancja pomocnicza, tabletka do rozgryzania i żucia, wapń, węglan wapnia, witamina D3, zaburzenie czynności nerek, zaburzenie czynności wątroby