Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Esotkaleno

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania prednizonu (substancji czynnej produktu leczniczego Esotkaleno) oparte są na konwencjonalnych badaniach farmakologicznych obejmujących bezpieczeństwo, toksyczność po podaniu wielokrotnym, wpływ na reprodukcję, genotoksyczność oraz potencjalne działanie rakotwórcze. Analizy przedkliniczne nie wykazują szczególnego ryzyka dla ludzi podczas stosowania terapeutycznego.¹

Toksyczność ostra

W badaniach oceniających toksyczność ostrą prednizolonu prowadzonych na modelu szczurzym, ustalono wartość LD50 (dawkę powodującą śmierć w ciągu 7 dni) po jednorazowym podaniu na poziomie 240 mg/kg masy ciała.²

Toksyczność podostra i przewlekła

W badaniach toksyczności podostrych i przewlekłych zaobserwowano zróżnicowane efekty w zależności od gatunku zwierząt laboratoryjnych oraz stosowanego dawkowania:³

• U szczurów stwierdzono zmiany w komórkach wysp trzustkowych Langerhansa widoczne zarówno w mikroskopie świetlnym, jak i elektronowym, po codziennym dootrzewnowym podawaniu dawki 33 mg/kg masy ciała przez okres 7-14 dni⁴
• U królików eksperymentalne uszkodzenie wątroby wystąpiło po podaniu dawek 2-3 mg/kg masy ciała na dobę przez okres 2-4 tygodni⁵
• U świnek morskich zaobserwowano działanie histotoksyczne w postaci martwicy mięśni po kilku tygodniach podawania dawek 0,5-5 mg/kg masy ciała⁶
• U psów podobne działanie histotoksyczne (martwica mięśni) wystąpiło po podawaniu dawki 4 mg/kg masy ciała przez kilka tygodni⁷

Działanie mutagenne i karcynogenne

Dostępne wyniki badań genotoksyczności dla glikokortykosteroidów, w tym prednizonu, nie wskazują na występowanie klinicznie istotnych właściwości genotoksycznych. Nie zaobserwowano istotnego potencjału mutagennego ani karcynogennego w przeprowadzonych badaniach przedklinicznych.⁸

Wpływ toksyczny na rozmnażanie się i rozwój płodu

Badania na modelach zwierzęcych wykazały szereg efektów prednizolonu na rozwój płodu i rozmnażanie:⁹

• W eksperymentach prowadzonych na myszach, chomikach i królikach stosowanie prednizolonu wiązało się z występowaniem rozszczepu wargi/podniebienia u potomstwa¹⁰
• Podawanie pozajelitowe prednizolonu szczurom prowadziło do niewielkich anomalii czaszki, szczęki i języka u potomstwa¹¹
• W badaniach zaobserwowano opóźnienie wzrostu wewnątrzmacicznego płodów¹²

Ponadto długotrwałe podawanie dużych dawek prednizolonu (30 mg/dobę przez co najmniej 4 tygodnie) powodowało odwracalne zaburzenia spermatogenezy u badanych zwierząt. Zaburzenia te utrzymywały się przez kilka miesięcy po odstawieniu leku.¹³