badanie rakotwórczości
Badanie rakotwórczości (karcinogenności) to proces naukowy oceniający zdolność substancji chemicznych, czynników fizycznych lub biologicznych do wywoływania nowotworów. Badania te są kluczowym elementem oceny bezpieczeństwa substancji, z którymi mamy kontakt w życiu codziennym, środowisku pracy czy procedurach medycznych.
Metodologia badań rakotwórczości obejmuje zarówno testy in vitro (na liniach komórkowych), jak i badania in vivo (na modelach zwierzęcych). Standardowe procedury testowe zostały opracowane przez organizacje międzynarodowe, takie jak OECD (Organizacja Współpracy Gospodarczej i Rozwoju) czy IARC (Międzynarodowa Agencja Badań nad Rakiem), która klasyfikuje czynniki według stopnia ich rakotwórczości.
W praktyce klinicznej znajomość potencjału rakotwórczego substancji ma znaczenie przy ocenie ryzyka ekspozycji zawodowej pacjentów, planowaniu diagnostyki u osób narażonych na karcinogeny oraz w medycynie prewencyjnej. Lekarze powinni być świadomi, że niektóre leki (np. cytostatyki), procedury diagnostyczne (np. promieniowanie jonizujące) czy substancje stosowane w placówkach medycznych mogą wykazywać działanie rakotwórcze, co wymaga odpowiednich środków ostrożności.
Powiązane wpisy
- Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Aprepitant Accord 80 mg; 125 mg
Aprepitant Accord w dawkach 80 mg i 125 mg przeszedł szerokie badania przedkliniczne obejmujące farmakologię, toksyczność jednorazową i wielokrotną, genotoksyczność, rakotwórczość oraz wpływ na rozród i rozwój potomstwa. Wyniki nie wykazały istotnych zagrożeń dla pacjentów przy stosowaniu terapeutycznym. Ekspozycja systemowa u zwierząt była porównywalna lub niższa niż u ludzi, co ogranicza pełną ekstrapolację wyników, zwłaszcza w badaniach reprodukcyjnych. W badaniach na młodych szczurach i psach zaobserwowano zmiany w dojrzewaniu płciowym i narządach rozrodczych (np. przedwczesne otwarcie pochwy przy dawce 250 mg/kg u samic szczurów, zmniejszenie masy jąder przy 6 mg/kg u samców psów), jednak nie stwierdzono wpływu na płodność, przeżywalność zarodków ani zmiany patologiczne narządów rozrodczych.
aprepitant, badanie farmakologiczne, badanie genotoksyczności, badanie przedkliniczne, badanie rakotwórczości, badanie reprodukcyjne, badanie toksyczności, bezpieczeństwo przedkliniczne, działanie niepożądane, ekspozycja systemowa, ekstrapolacja wyników badań, komórka Leydiga, masa jąder, narząd rozrodczy, obrzęk tkanek pochwy, profil bezpieczeństwa, przedwczesne otwarcie pochwy, przerost macicy, separacja napletka, uszkodzenie DNA - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Abiraterone Sandoz 500 mg
Dane przedkliniczne dotyczące octanu abirateronu wskazują na jego wpływ na układ hormonalny i narządy rozrodcze u zwierząt doświadczalnych, manifestujący się zmniejszeniem masy narządów rozrodczych, zmianami morfologicznymi i histopatologicznymi w narządach takich jak nadnercza, przysadka i sutki. Obserwowane obniżenie stężenia testosteronu oraz zmniejszenie płodności u samców i samic szczurów były całkowicie odwracalne w okresie 4-16 tygodni po zakończeniu terapii. W badaniach rozwojowych u szczurów odnotowano wpływ na przebieg ciąży, zmniejszenie masy płodu oraz obniżenie wskaźnika przeżycia płodów, jednak bez działania teratogennego. Wszystkie efekty są zgodne z farmakologicznym mechanizmem hamowania biosyntezy androgenów przez abirateron.
atrofia narządów, badanie rakotwórczości, badanie toksyczności, biosynteza androgenów, działanie teratogenne, ekotoksyczność, genotoksyczność, nowotwór komórek interstycjalnych, obniżenie płodności, octan abirateronu, odwracalność zmian, potencjał rakotwórczy, profil bezpieczeństwa, testosteron, toksyczność wielokrotna, zmiany histopatologiczne, zmiany morfologiczne - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Sitagliptin + Metformin hydrochloride +pharma 50 mg + 1000 mg
Przedkliniczne badania bezpieczeństwa produktów leczniczych zawierających sytagliptynę (50 mg) i chlorowodorek metforminy (1000 mg) wykazały brak istotnych efektów toksycznych przy ekspozycji klinicznej lub nieznacznie przekraczającej ją. W 16-tygodniowych badaniach na psach nie stwierdzono dodatkowej toksyczności terapii skojarzonej w porównaniu do monoterapii. Poziom NOEL dla sytagliptyny wynosił około 6-krotność ekspozycji klinicznej, a dla metforminy około 2,5-krotność. W badaniach na gryzoniach toksyczność hepatocytarna i nefrotoksyczność pojawiły się dopiero przy narażeniu przekraczającym 58-krotnie ekspozycję u ludzi, a neurotoksyczne objawy u psów obserwowano przy 23-krotnym przekroczeniu ekspozycji klinicznej. Genotoksyczność i rakotwórczość sytagliptyny nie zostały potwierdzone, a obserwowane zmiany nowotworowe u szczurów były prawdopodobnie wtórne do przewlekłej hepatotoksyczności i nie mają istotnego znaczenia klinicznego.
ataksja, badanie farmakologiczne bezpieczeństwa, badanie rakotwórczości, działanie kancerogenne, ekspozycja kliniczna, genotoksyczność, gruczolak i rak wątroby, hepatotoksyczność i nefrotoksyczność, margines bezpieczeństwa, neurotoksyczność, potencjał mutagenny, potencjał rakotwórczy, poziom NOEL, przenikanie leku do mleka, rozwój przed- i pourodzeniowy, terapia skojarzona, toksyczność matczyna, toksyczność ostra i przewlekła, toksyczność po podaniu wielokrotnym, wskaźnik mleko/osocze, zwyrodnienie mięśni szkieletowych - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Enplerasa 50 mg
Przedkliniczne badania bezpieczeństwa eplerenonu, substancji czynnej preparatu Enplerasa, obejmowały szeroki zakres analiz farmakologicznych, genotoksyczności, rakotwórczości oraz wpływu na reprodukcję. Wyniki nie wykazały mutagennego ani rakotwórczego działania, a także nie potwierdziły istotnych zaburzeń funkcji układów sercowo-naczyniowego, oddechowego i ośrodkowego nerwowego. W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu zaobserwowano zmiany anatomiczne w gruczole krokowym u szczurów i psów, w tym zanik gruczołu przy ekspozycji nieznacznie przekraczającej kliniczne dawki stosowane u ludzi, jednak bez towarzyszących skutków czynnościowych.
badanie farmakologiczne, badanie rakotwórczości, działanie mutagenne, eplerenon, genotoksyczność, ośrodkowy układ nerwowy, potencjał rakotwórczy, produkt leczniczy, profil bezpieczeństwa, rozwój poporodowy, rozwój zarodkowo-płodowy, substancja czynna, toksyczność po wielokrotnym podaniu, układ oddechowy, układ sercowo-naczyniowy, wpływ na płodność, wpływ na reprodukcję, zanik gruczołu krokowego - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Salofalk 1000 mg
Przedkliniczne badania bezpieczeństwa mesalazyny, substancji czynnej preparatu Salofalk, nie wykazały istotnego ryzyka genotoksycznego, rakotwórczego ani toksycznego wpływu na rozród. Badania genotoksyczności, rakotwórczości u szczurów oraz toksyczności rozrodczej potwierdziły brak zagrożeń dla materiału genetycznego, rozwoju noworodków oraz płodności. Wykonane testy farmakologiczne dostarczyły kompleksowych danych, które wskazują na korzystny profil bezpieczeństwa mesalazyny w warunkach przedklinicznych, jednak interpretacja wyników wymaga uwzględnienia różnic międzygatunkowych oraz porównania stosowanych dawek z dawkami terapeutycznymi u ludzi.
badanie genotoksyczności, badanie rakotwórczości, funkcja nerek, genotoksyczność, martwica brodawek nerkowych, mesalazyna, nefron, nefrotoksyczność, potencjał genotoksyczny, proksymalne kanaliki kręte, rakotwórczość, Salofalk, teratogenność, toksyczność po wielokrotnym podaniu, toksyczność reprodukcyjna, uszkodzenie nabłonka - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Nintedanib STADA 150 mg
Przedkliniczne badania nintedanibu wykazały stosunkowo dobry profil bezpieczeństwa przy jednorazowej ekspozycji, jednak wielokrotne podawanie leku u młodych szczurów powodowało nieodwracalne zmiany w szkliwie i zębinie siekaczy oraz odwracalne pogrubienie chrząstek nasadowych, co jest charakterystyczne dla inhibitorów VEGFR-2. U innych gatunków (psy, makaki jawajskie i rezus) obserwowano objawy toksyczne takie jak biegunka, wymioty, zmniejszone spożycie pokarmu i utratę masy ciała. Wątrobowe markery enzymatyczne pozostawały stabilne u szczurów, psów i makaków jawajskich, natomiast u makaków rezus odnotowano łagodne, niepowiązane z poważnymi działaniami niepożądanymi, podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych. Badania rozrodczości ujawniły działanie letalne i teratogenne nintedanibu u szczurów i królików przy ekspozycjach poniżej lub około 3-krotnie wyższych niż maksymalna zalecana dawka dla człowieka (MRHD 150 mg x 2/dobę), z wpływem na rozwój szkieletu osiowego i dużych tętnic oraz serca.
badanie genotoksyczności, badanie rakotwórczości, biegunka, chrząstki nasadowe, dawka terapeutyczna, działania niepożądane przewodu pokarmowego, działanie letalne na zarodki, działanie mutagenne, działanie teratogenne, enzymy wątrobowe, inhibitor VEGFR-2, karmienie piersią, nintedanib, potencjał genotoksyczny, potencjał teratogenny, toksyczność ogólna, wymioty - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Amoxicillin/Clavulanic Acid Kabi 2000 mg + 200 mg
Przeprowadzone badania przedkliniczne produktu leczniczego Amoxicillin/Clavulanic Acid Kabi (2000 mg + 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji) wykazały akceptowalny profil bezpieczeństwa. Konwencjonalne testy farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa, genotoksyczności oraz wpływu na reprodukcję nie ujawniły istotnych zagrożeń dla człowieka. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym na psach zaobserwowano działania niepożądane obejmujące podrażnienie żołądka, wymioty oraz przebarwienia języka, co wskazuje na potencjalne ryzyko działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego u pacjentów leczonych tym antybiotykiem.
amoksycylina sodowa, amoksycylina z kwasem klawulanowym, antybiotyk, badanie farmakologiczne, badanie genotoksyczności, badanie przedkliniczne, badanie rakotwórczości, choroba przewodu pokarmowego, działanie niepożądane przewodu pokarmowego, działanie rakotwórcze, podrażnienie żołądka, potas klawulanianu, roztwór do infuzji, terapia krótkoterminowa, toksyczność po podaniu wielokrotnym, wpływ na reprodukcję - Leksykon substancji czynnych
Protoescygenina – Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Przedkliniczne badania toksykologiczne wyciągu z nasienia kasztanowca (Aesculus hippocastanum L.), zawierającego protoescygeninę jako główny składnik aktywny, wykazały niską toksyczność po doustnym podaniu. W preparacie Veinofytil jedna tabletka dojelitowa zawiera 21 mg glikozydów triterpenowych przeliczonych na protoescygeninę. Badania ostrej i przewlekłej toksyczności potwierdziły korzystny profil bezpieczeństwa, a testy na modelach zwierzęcych (szczury, króliki) nie wykazały działania teratogennego. Wyniki testu Amesa dotyczącego potencjału genotoksycznego były niejednoznaczne, co przypisano obecności flawonoidu kemferolu, a nie bezpośredniemu działaniu protoescygeniny.
Aesculus hippocastanum, badanie rakotwórczości, badanie toksykologiczne, działanie teratogenne, glikozyd triterpenowy, kemferol, mutacja genetyczna, potencjał genotoksyczny, potencjał rakotwórczy, protoescygenina, tabletka dojelitowa, test Amesa, toksyczność ostra, toksyczność przewlekła, toksyczność reprodukcyjna, Veinofytil, wada rozwojowa, wyciąg z nasienia kasztanowca, związek flawonoidowy - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Meaxin 400 mg
Imatynib wykazuje toksyczność wielonarządową potwierdzoną w badaniach przedklinicznych na szczurach, psach, małpach i królikach. Najważniejsze narządy docelowe to układ krwiotwórczy (zmiany hematologiczne łagodne do umiarkowanych), wątroba (zwiększona aktywność aminotransferaz, zmniejszenie stężeń cholesterolu, triglicerydów, białka całkowitego i albumin; u psów ciężkie uszkodzenia wątroby), nerki (ogniskowa mineralizacja i nefroza cewek nerkowych u małp przy dawce NOAEL 15 mg/kg), oraz układ rozrodczy samców (zmniejszenie masy jąder i najądrzy, obniżenie ruchliwości plemników przy dawce ≥20 mg/kg). Imatynib wykazuje działanie teratogenne u szczurów przy dawkach ≥100 mg/kg, objawiające się m.in. brakiem kości czaszki i przepukliną mózgową, natomiast dawka NOEL dla teratogenności wynosi 30 mg/kg. W badaniach genotoksyczności imatynib był negatywny w większości testów in vitro i in vivo, z wyjątkiem działania klastogennego w komórkach jajnika chomika chińskiego. Ponadto, dwa z 27 produktów pośrednich procesu produkcji wykazały mutagenność w teście Amesa i na komórkach chłoniaka mysiego.
aberracja chromosomowa, aminotransferaza, azot mocznikowy, badanie przedkliniczne, badanie rakotwórczości, brodawczak gruczołu, działanie klastogenne, działanie mutagenne, działanie teratogenne, genotoksyczność, gruczolak nerki, gruczolakorak jelita cienkiego, guz złośliwy, hiperplazja przewodów żółciowych, kardiomiopatia, martwica komórek wątrobowych, nefroza cewek nerkowych, niewydolność serca, ogniskowa mineralizacja, organogeneza, przepuklina mózgowa, przerost mięśnia sercowego, przewlekła choroba nerek, rozrost nabłonka przejściowego, rozstrzeń jam serca, rozwój przed-pourodzeniowy, spermatogeneza, szpik kostny, test Amesa, test mikrojądrowy, toksyczność wielokrotna, uszkodzenie nerek, uszkodzenie wątroby, utrata płodu, wpływ na płodność, zakażenie oportunistyczne, zmiana hematologiczna - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Ceftriaxone TZF 1 g
Przedkliniczne badania bezpieczeństwa ceftriaksonu, substancji czynnej produktu Ceftriaxone TZF, wykazały specyficzne działanie na układ żółciowy, szczególnie przy podawaniu wysokich dawek soli wapniowej u psów i małp, co skutkowało powstawaniem złogów i strątów w pęcherzyku żółciowym. Zjawisko to było jednak odwracalne po zaprzestaniu terapii. Badania nie wykazały toksycznego wpływu na funkcje rozrodcze ani genotoksycznego działania, co potwierdza brak negatywnego wpływu na materiał genetyczny. Warto podkreślić, że brak jest danych dotyczących potencjalnej rakotwórczości ceftriaksonu, gdyż nie przeprowadzono długoterminowych badań w tym zakresie.
- Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Aflegan 7,5 mg/ml
Badania przedkliniczne ambroksolu chlorowodorku w roztworze do wstrzykiwań Aflegan (7,5 mg/ml) wykazały niski wskaźnik toksyczności ostrej oraz brak istotnych działań niepożądanych przy wielokrotnym podaniu doustnym w dawkach do 150 mg/kg mc./dobę u myszy, 50 mg/kg mc./dobę u szczurów, 40 mg/kg mc./dobę u królików oraz 10 mg/kg mc./dobę u psów. Podawanie dożylne w dawkach do 64 mg/kg mc./dobę u szczurów i do 120 mg/kg mc./dobę u psów przez 4 tygodnie nie wywołało ciężkich działań toksycznych ani zmian histopatologicznych. Badania reprodukcyjne nie wykazały embriotoksyczności ani teratogenności przy dawkach do 3000 mg/kg mc./dobę u szczurów i 200 mg/kg mc./dobę u królików, a dawki do 500 mg/kg mc./dobę nie zaburzały płodności. NOAEL dla rozwoju około- i pourodzeniowego u szczurów ustalono na poziomie 50 mg/kg mc./dobę, natomiast dawka 500 mg/kg mc./dobę wywołała nieznaczną toksyczność manifestującą się opóźnionym przyrostem masy ciała i zmniejszoną liczebnością miotu.
aberracja chromosomów, ambroksol chlorowodorek, badanie genotoksyczności, badanie rakotwórczości, działanie embriotoksyczne, działanie mutagenne, działanie niepożądane, działanie rakotwórcze, działanie teratogenne, działanie toksyczne, in vitro, in vivo, infuzja dożylna, narząd docelowy, NOAEL, podanie doustne, potencjał genotoksyczny, rozwój okołourodzeniowy, test Amesa, test mikrojądrowy, toksyczność ostra, toksyczność po wielokrotnym podaniu, toksyczność reprodukcyjna, wpływ na płodność, wpływ na reprodukcję, zmiana histopatologiczna - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Agolek 25 mg
Produkt leczniczy Agolek zawierający 25 mg agomelatyny wykazuje w badaniach przedklinicznych działanie sedatywne u myszy, szczurów i małp po podaniu dużych dawek, co może mieć znaczenie kliniczne w kontekście zdolności prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Agomelatyna nie wykazuje potencjału proarytmicznego, co potwierdzają badania na psach – brak wpływu na prąd hERG oraz potencjał czynnościowy komórek Purkinjego. Nie stwierdzono właściwości prodrgawkowych przy dawkach do 128 mg/kg mc. podawanych dootrzewnowo u gryzoni. Indukcja enzymów wątrobowych CYP2B, CYP1A i CYP3A obserwowana była przy dawkach przekraczających 125 mg/kg mc. u gryzoni oraz przy 375 mg/kg mc. u małp, co może implikować potencjalne interakcje lekowe. Nie zaobserwowano hepatotoksyczności ani u gryzoni, ani u małp przy wielokrotnym podawaniu leku.
badanie bezpieczeństwa farmakologicznego, badanie rakotwórczości, badanie rozrodczości, badanie toksykologiczne, czynność rozrodcza, drgawka, działanie sedatywne, genotoksyczność, gruczolakowłókniak gruczołu sutkowego, hepatotoksyczność, indukcja CYP1A i CYP3A, indukcja enzymu CYP2B, nowotwór wątroby, potencjał klastogenny, potencjał mutagenny, potencjał proarytmiczny, prąd hERG, przenikanie przez łożysko, rozwój pourodzeniowy, rozwój zarodkowo-płodowy, ryzyko proarytmiczne, teratogenność, właściwość prodrgawkowa - Leksykon substancji czynnych
Benserazyd – Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Benserazyd, stosowany w połączeniu z lewodopą w leczeniu choroby Parkinsona (preparaty Xevoben, Xevoben XR), wykazuje w badaniach przedklinicznych toksyczność zależną od dawki. U szczurów podawanie kombinacji doustnie powodowało zmiany szkieletowe związane z niezarośnięciem chrząstek nasadowych, obserwowane wyłącznie u zwierząt w fazie wzrostu. U psów duże dawki lewodopy z benserazydem indukowały hepatotoksyczność (wzrost aktywności enzymów wątrobowych, stłuszczenie wątroby, wydłużenie czasu protrombinowego) oraz zmniejszenie ilości tkanek krwiotwórczych w szpiku kostnym. Test Amesa nie wykazał mutagenności obu substancji, jednak brak jest rozszerzonych badań genotoksyczności i standardowych badań rakotwórczości, co stanowi istotną lukę w ocenie długoterminowego bezpieczeństwa stosowania benserazydu.
aberracja chromosomowa, badanie rakotwórczości, benserazyd, choroba Parkinsona, chrząstka nasadowa, czas protrombinowy, działanie rakotwórcze, działanie teratogenne, enzym wątrobowy, genotoksyczność, hepatotoksyczność, lewodopa, mutacja genetyczna, organogeneza, stłuszczenie wątroby, szpik kostny, test Amesa, test mikrojądrowy, tkanka krwiotwórcza, toksyczność matczyna, toksyczność reprodukcyjna, układ krwiotwórczy, uszkodzenie DNA, zgon wewnątrzmaciczny, zwyrodnienie kości - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Vellofent 800 mcg
Produkt leczniczy Vellofent, zawierający fentanyl w postaci cytrynianu, przeszedł szeroki zakres badań przedklinicznych oceniających jego bezpieczeństwo. Standardowe badania farmakologiczne i toksykologiczne, w tym testy genotoksyczności oraz dwuletnie badania rakotwórczości u szczurów i testy na transgenicznych myszach Tg.AC, nie wykazały istotnych zagrożeń dla zdrowia człowieka ani potencjału mutagennego czy onkogennego. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym nie stwierdzono niepokojących efektów, a toksyczność rozwojowa u szczurów i królików nie wykazała wad rozwojowych przy ekspozycji w okresie organogenezy. Warto jednak podkreślić, że w badaniach rakotwórczości zaobserwowano zmiany histologiczne w mózgu szczurów przy dużych dawkach, których znaczenie kliniczne pozostaje nieznane i wymaga dalszej analizy.
badanie rakotwórczości, ciąża, cytrynian fentanylu, działanie klastogenne, działanie teratogenne, działanie toksyczne, działanie uspokajające, farmakologia bezpieczeństwa, fentanyl, genotoksyczność, laktacja, opioidowy lek przeciwbólowy, organogeneza, potencjał mutagenny, potencjał onkogenny, potencjał rakotwórczy, preparat histologiczny mózgu, toksyczność po podaniu wielokrotnym, toksyczność reprodukcyjna, toksyczność rozwojowa, wada rozwojowa, wpływ na płodność, wskaźnik przeżycia potomstwa, wydzielanie mleka, zaburzenie odruchów, zaburzenie rozwojowe - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Salofalk 1,5 g
Przeprowadzone badania przedkliniczne mesalazyny, substancji czynnej preparatu Salofalk, wykazały korzystny profil bezpieczeństwa farmakologicznego. Standardowe testy oceniające wpływ na układ sercowo-naczyniowy, oddechowy oraz ośrodkowy układ nerwowy nie ujawniły istotnych zagrożeń. Analizy genotoksyczności, obejmujące testy mutacji genowych i aberracji chromosomowych, nie wykazały potencjału mutagennego. Długoterminowe badania rakotwórczości na szczurach nie potwierdziły działania karcynogennego, a ocena wpływu na funkcje rozrodcze nie wskazała na toksyczne oddziaływanie na płodność, rozwój zarodka, przebieg ciąży ani rozwój pourodzeniowy.
aberracja chromosomowa, badania przedkliniczne, badanie farmakologiczne bezpieczeństwa, badanie genotoksyczności, badanie rakotwórczości, dawka terapeutyczna, działanie karcynogenne, działanie mutagenne, efekt nefrotoksyczny, funkcja rozrodcza, martwica brodawek nerkowych, mesalazyna, nefron, nefrotoksyczność, ośrodkowy układ nerwowy, potencjał rakotwórczy, profil bezpieczeństwa, rozwój zarodka i płodu, toksyczność po wielokrotnym podaniu, toksyczność reprodukcyjna, układ oddechowy, układ sercowo-naczyniowy, uszkodzenie materiału genetycznego