Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Agolek 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Agolek

Produkt leczniczy Agolek, zawierający 25 mg agomelatyny w formie tabletek powlekanych, został poddany szczegółowym badaniom przedklinicznym w celu oceny jego profilu bezpieczeństwa. Dane te obejmują wyniki badań farmakologicznych, toksykologicznych oraz badań oceniających potencjał genotoksyczny i karcynogenny leku.¹

Działanie farmakologiczne i profil sedatywny

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano wyraźne działanie sedatywne agomelatyny u różnych gatunków zwierząt laboratoryjnych (myszy, szczury, małpy) po podaniu pojedynczym i wielokrotnym dużych dawek leku. Efekt ten jest istotny z punktu widzenia klinicznego, gdyż może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn u pacjentów.²

Badania bezpieczeństwa farmakologicznego nie wykazały wpływu agomelatyny na prąd hERG (ang. Human Ether à-go-go Related Gene), ani na potencjał czynnościowy komórek Purkinjego u psów, co wskazuje na brak potencjału proarytmicznego. Dodatkowo, agomelatyna nie wykazała właściwości prodrgawkowych po dawkach do 128 mg/kg mc. podanych dootrzewnowo u myszy i szczurów.³

Wpływ na metabolizm wątrobowy

W badaniach na gryzoniach zaobserwowano znaczącą indukcję enzymu CYP2B oraz umiarkowaną indukcję CYP1A i CYP3A po podaniu dawek agomelatyny przekraczających 125 mg/kg mc. na dobę. U małp indukcja enzymów CYP2B i CYP3A po dawkach 375 mg/kg mc. na dobę była niewielka. Co istotne, w badaniach toksykologicznych z użyciem dawki wielokrotnej nie stwierdzono hepatotoksyczności ani u gryzoni, ani u małp.⁴

Wpływ na rozrodczość i rozwój płodu

Badania przedkliniczne wykazały, że agomelatyna przenika przez łożysko i do płodu u ciężarnych szczurów. Jednakże badania rozrodczości prowadzone na szczurach i królikach nie wykazały wpływu agomelatyny na płodność, rozwój zarodkowo-płodowy, a także rozwój przed- i pourodzeniowy. Dane te sugerują, że lek nie wywiera negatywnego wpływu na przebieg ciąży i rozwój potomstwa u badanych gatunków zwierząt.⁵

W uzupełniających badaniach dotyczących wpływu na młode zwierzęta nie obserwowano wpływu agomelatyny na zachowanie, widzenie czy czynności rozrodcze. Zaobserwowano jedynie niewielkie, niezależne od dawki zmniejszenie masy ciała, związane z właściwościami farmakologicznymi oraz pewne mniejsze oddziaływania na układ rozrodczy u samców, przy czym nie stwierdzono jakiegokolwiek zaburzenia czynności rozrodczych.⁶

Potencjał genotoksyczny i rakotwórczy

Seria standardowych testów dotyczących genotoksyczności, przeprowadzonych zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo, wykazała brak potencjału mutagennego lub klastogennego agomelatyny. Jest to istotna informacja z punktu widzenia bezpieczeństwa długoterminowego stosowania leku.⁷

W badaniach dotyczących rakotwórczości agomelatyna powodowała zwiększenie częstości występowania nowotworów wątroby u szczurów i myszy, jednakże efekt ten obserwowano wyłącznie po zastosowaniu dawek co najmniej 110 razy większych od dawki terapeutycznej stosowanej u ludzi. Nowotwory wątroby są najprawdopodobniej związane z indukcją enzymów swoistą dla gryzoni, co sugeruje, że mechanizm ten może nie mieć znaczenia dla ludzi.⁸

Dodatkowo, u szczurów obserwowano zwiększoną częstość występowania łagodnych gruczolakowłókniaków gruczołu sutkowego przy dużej ekspozycji (60 razy większej niż dawka terapeutyczna), jednak częstość ta pozostawała w zakresie spotykanym w grupach kontrolnych.⁹

Zestawienie wyników badań przedklinicznych agomelatyny