Właściwości farmakokinetyczne agomelatyny

Właściwości farmakokinetyczne leku Agolek (agomelatyna) obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji substancji czynnej w organizmie. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę każdego z tych procesów wraz z dodatkowymi informacjami dotyczącymi wpływu różnych czynników na parametry farmakokinetyczne leku u określonych grup pacjentów.¹

Wchłanianie i dostępność biologiczna

Agomelatyna charakteryzuje się szybkim i dobrym wchłanianiem z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym, osiągając poziom wchłaniania wynoszący co najmniej 80%. Pomimo wysokiego stopnia wchłaniania, całkowita dostępność biologiczna substancji czynnej jest niska i wynosi mniej niż 5% doustnej dawki terapeutycznej. Należy podkreślić, że występuje znaczna zmienność międzyosobnicza w zakresie parametrów farmakokinetycznych.²

Dostępność biologiczna agomelatyny jest modyfikowana przez różne czynniki fizjologiczne i środowiskowe:

• Jest zwiększona u kobiet w porównaniu do mężczyzn³
• Przyjmowanie doustnych środków antykoncepcyjnych zwiększa dostępność biologiczną⁴
• Palenie tytoniu zmniejsza dostępność biologiczną⁵

Maksymalne stężenie agomelatyny w osoczu (Cmax) osiągane jest stosunkowo szybko, w przedziale czasowym od 1 do 2 godzin po podaniu doustnym.⁶ W zakresie dawek terapeutycznych, ogólna ekspozycja na agomelatynę zwiększa się proporcjonalnie do podanej dawki, jednak przy zastosowaniu wyższych dawek obserwuje się efekt nasycenia pierwszego przejścia.⁷

Istotną informacją z punktu widzenia klinicznego jest fakt, że spożycie pokarmu, zarówno w postaci standardowego posiłku, jak i posiłku bogatotłuszczowego, nie wpływa na dostępność biologiczną ani szybkość wchłaniania agomelatyny. Jednakże posiłek bogatotłuszczowy może zwiększać zmienność parametrów farmakokinetycznych.⁸

Dystrybucja

Objętość dystrybucji agomelatyny w stanie stacjonarnym wynosi około 35 litrów, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek. Lek charakteryzuje się wysokim, 95-procentowym stopniem wiązania z białkami osocza, który pozostaje niezależny od stężenia substancji.⁹

Na stopień wiązania agomelatyny z białkami osocza nie mają wpływu:

• Wiek pacjenta¹⁰
• Zaburzenia czynności nerek¹¹

Istotną modyfikację parametrów dystrybucji agomelatyny obserwuje się natomiast u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, u których wielkość wolnej frakcji leku (niezwiązanej z białkami) jest podwojona w porównaniu do pacjentów z prawidłową funkcją wątroby.¹²

Metabolizm

Po podaniu doustnym, agomelatyna podlega szybkiemu procesowi metabolizmu, który zachodzi głównie w wątrobie. Głównym izoenzymem cytochromu P450 odpowiedzialnym za metabolizm agomelatyny jest CYP1A2. W procesie tym uczestniczą również, choć w mniejszym stopniu, izoenzymy CYP2C9 i CYP2C19.¹³

W procesie metabolizmu powstają główne metabolity agomelatyny, którymi są hydroksylowane i demetylowe pochodne. Metabolity te są farmakologicznie nieaktywne i po powstaniu zostają szybko sprzęgane, a następnie wydalane z moczem.¹⁴

Eliminacja

Eliminacja agomelatyny z organizmu przebiega szybko. Średni okres półtrwania leku w osoczu wynosi od 1 do 2 godzin. Klirens agomelatyny jest duży i osiąga wartość około 1100 ml/min, co potwierdza, że eliminacja leku zachodzi głównie na drodze metabolicznej.¹⁵

Wydalanie agomelatyny i jej metabolitów zachodzi głównie przez nerki z moczem (80% dawki). W moczu wykrywane są przede wszystkim metabolity, natomiast ilość wydalanego niezmienionego związku jest pomijalna.¹⁶

Wielokrotne podawanie agomelatyny nie powoduje zmian w jej kinetyce.¹⁷

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, po podaniu pojedynczej dawki 25 mg agomelatyny, nie obserwowano istotnych zmian parametrów farmakokinetycznych leku. Należy jednak podkreślić, że dostępne są jedynie ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania agomelatyny u pacjentów z ciężkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, dlatego w tej grupie chorych lek należy stosować z ostrożnością.¹⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

W specyficznym badaniu przeprowadzonym u pacjentów z marskością wątroby i przewlekłymi zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym (typ A w klasyfikacji Child-Pugh) lub umiarkowanym (typ B w klasyfikacji Child-Pugh), ekspozycja na agomelatynę podawaną w dawce 25 mg była znacząco zwiększona w porównaniu do zdrowych ochotników. Wzrost ekspozycji wynosił odpowiednio 70-krotność u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami oraz 140-krotność u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁹

Pacjenci w podeszłym wieku

W badaniu farmakokinetycznym przeprowadzonym u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) stwierdzono, że po podaniu dawki 25 mg agomelatyny:

• Mediana wartości AUC (pole pod krzywą stężenie-czas) była około 4 razy większa u pacjentów w wieku ≥75 lat w porównaniu do pacjentów <75 lat²⁰
• Mediana wartości Cmax (maksymalne stężenie w osoczu) była około 13 razy większa u pacjentów w wieku ≥75 lat w porównaniu do pacjentów <75 lat²¹

Dane dotyczące pacjentów otrzymujących dawkę 50 mg są ograniczone i nie pozwalają na wyciągnięcie jednoznacznych wniosków. Pomimo obserwowanych różnic w parametrach farmakokinetycznych, dostosowanie dawki agomelatyny u pacjentów w podeszłym wieku nie jest wymagane.²²

Grupy etniczne

Brak jest danych dotyczących wpływu przynależności do określonej grupy etnicznej na farmakokinetykę agomelatyny.²³