Właściwości farmakodynamiczne
Agolek 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Agolek (agomelatyna)

Agolek zawiera substancję czynną agomelatynę, należącą do grupy farmakoterapeutycznej psychoanaleptyki, klasyfikowaną jako inny lek przeciwdepresyjny (kod ATC: N06AX22). Produkt leczniczy występuje w postaci tabletek powlekanych zawierających 25 mg agomelatyny (w połączeniu z kwasem cytrynowym).¹

Mechanizm działania

Agomelatyna wykazuje podwójny mechanizm działania, funkcjonując jako agonista receptorów melatonergicznych (MT1 i MT2) oraz antagonista receptorów serotoninowych 5-HT2C. Badania farmakologiczne wykazały, że substancja ta nie wpływa na wychwyt monoamin oraz nie wykazuje powinowactwa do receptorów α- i β-adrenergicznych, histaminergicznych, cholinergicznych, dopaminergicznych i benzodiazepinowych.²

Działanie agomelatyny na poziomie ośrodkowego układu nerwowego przejawia się poprzez:

• Przywracanie rytmu okołodobowego w modelach zwierzęcych z zaburzonym rytmem dobowym³
• Zwiększenie uwalniania noradrenaliny i dopaminy, szczególnie w obszarze kory czołowej⁴
• Brak wpływu na zewnątrzkomórkowe stężenia serotoniny⁵

Działania farmakodynamiczne

W modelach przedklinicznych agomelatyna wykazała działanie przeciwdepresyjne w różnorodnych zwierzęcych modelach depresji, w tym w wyuczonym teście bezradności, teście rozpaczy oraz w przewlekłym umiarkowanym stresie. Substancja wykazała również skuteczność w modelach desynchronizacji rytmu okołodobowego oraz w modelach związanych ze stresem i lękiem.⁶

U ludzi agomelatyna charakteryzuje się następującymi właściwościami farmakodynamicznymi:

• Wywoływanie pozytywnego przesunięcia faz rytmu dobowego⁷
• Przyspieszenie fazy snu⁸
• Obniżenie temperatury ciała⁹
• Inicjowanie działania melatoniny¹⁰

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania agomelatyny w dużych epizodach depresyjnych zostały kompleksowo ocenione w ramach rozbudowanego programu klinicznego obejmującego 7900 pacjentów leczonych tą substancją.¹¹

Krótkoterminowe badania kontrolowane placebo

Przeprowadzono dziesięć kontrolowanych placebo badań krótkoterminowej skuteczności agomelatyny w leczeniu dużego zaburzenia depresyjnego u dorosłych, stosując ustaloną i/lub zwiększaną dawkę. Istotną statystycznie skuteczność agomelatyny w dawce 25-50 mg wykazano w 6 z 10 badań, po okresie leczenia trwającym ponad 6 lub 8 tygodni. Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana punktacji w skali HAM-D-17 względem wartości wyjściowych.¹²

W dwóch badaniach, w których użyto paroksetyny lub fluoksetyny jako aktywnych kontroli w celu potwierdzenia czułości badań, nie zaobserwowano istotnych różnic między agomelatyną a placebo. Należy zaznaczyć, że agomelatyna nie była bezpośrednio porównywana z tymi substancjami, ponieważ zostały one dodane wyłącznie dla zapewnienia czułości metodologicznej badań.¹³

W dwóch innych badaniach nie można było wyciągnąć jednoznacznych wniosków, gdyż nie wystąpiły różnice między paroksetyną/fluoksetyną a placebo. W tych badaniach nie dopuszczano zwiększania dawki początkowej agomelatyny, paroksetyny czy fluoksetyny, nawet przy niewystarczającej odpowiedzi na leczenie.¹⁴

Warto podkreślić, że skuteczność agomelatyny obserwowano także u pacjentów z cięższą depresją (wyjściowa ocena w skali HAM-D ≥25) we wszystkich pozytywnych badaniach kontrolowanych placebo.¹⁵ Wskaźniki odpowiedzi na leczenie były statystycznie istotnie wyższe dla agomelatyny w porównaniu do placebo.¹⁶

Badania porównawcze z SSRI i SNRI

W sześciu z siedmiu badań porównawczych przeprowadzonych w zróżnicowanych populacjach dorosłych pacjentów z depresją wykazano większą skuteczność (w 2 badaniach) lub nie mniejszą skuteczność (w 4 badaniach) agomelatyny w porównaniu z lekami z grup SSRI (selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny) i SNRI (inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny), takimi jak sertralina, escitalopram, fluoksetyna, wenlafaksyna czy duloksetyna. Działanie przeciwdepresyjne oceniano głównie za pomocą skali HAM-D-17 jako pierwszorzędowy lub drugorzędowy punkt końcowy.¹⁷

Zapobieganie nawrotom

Efekt długoterminowy agomelatyny został oceniony w badaniu zapobiegania nawrotom. Pacjenci, którzy odpowiedzieli na leczenie agomelatyną (25-50 mg/dobę) w ciągu 8/10 tygodni terapii prowadzonej metodą otwartej próby, zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej agomelatynę w dawce 25-50 mg/dobę lub do grupy placebo przez okres kolejnych 6 miesięcy. Wykazano statystycznie istotną (p=0,0001) przewagę agomelatyny nad placebo w zakresie zapobiegania nawrotom depresji, mierzonego czasem do wystąpienia nawrotu choroby. Częstość nawrotów w ciągu 6-miesięcznego okresu obserwacji metodą podwójnie ślepej próby wyniosła 22% w grupie leczonej agomelatyną i 47% w grupie placebo.¹⁸

Wpływ na parametry snu

Agomelatyna wykazuje korzystny wpływ na parametry snu, nie zaburzając czuwania dziennego ani funkcji pamięciowych u zdrowych ochotników.¹⁹ U pacjentów z depresją leczenie agomelatyną w dawce 25 mg powodowało:

• Wydłużenie snu wolnofalowego, bez modyfikacji czasu trwania fazy REM (szybkich ruchów gałek ocznych) lub opóźnienia jej wystąpienia²⁰
• Przyspieszenie czasu zapadania w sen²¹
• Przyspieszenie czasu do zmniejszenia częstości akcji serca²²

Poprawa w zakresie czasu zasypiania i jakości snu, bez negatywnego wpływu na sprawność dzienną, była obserwowana już od pierwszego tygodnia leczenia, zgodnie z subiektywną oceną pacjentów.²³

Wpływ na funkcje seksualne

W specjalistycznym badaniu porównawczym dotyczącym zaburzeń funkcji seksualnych u zdrowiejących pacjentów z depresją, agomelatyna wykazała tendencję (statystycznie nieistotną) do mniejszej liczby zaburzeń funkcji seksualnych w porównaniu z wenlafaksyną, ocenianych w skali Sex Effects Scale (SEXFX), w zakresie osiągania podniecenia lub orgazmu.²⁴

Zbiorcza analiza badań wykorzystujących skalę Arizona Sexual Experience Scale (ASEX) potwierdziła, że stosowanie agomelatyny nie wiązało się z wystąpieniem zaburzeń funkcji seksualnych.²⁵ U zdrowych ochotników agomelatyna zachowywała funkcje seksualne w porównaniu z paroksetyną.²⁶

Wpływ na parametry sercowo-naczyniowe

W badaniach klinicznych agomelatyna wykazała neutralny wpływ na częstość akcji serca i ciśnienie tętnicze krwi.²⁷

Objawy odstawienne i potencjał uzależniający

Badanie zaprojektowane do oceny objawów odstawiennych przy użyciu listy kontrolnej Discontinuation Emergent Signs and Symptoms (DESS) u pacjentów zdrowiejących z depresji wykazało, że nagłe zaprzestanie leczenia agomelatyną nie powodowało wystąpienia zespołu odstawiennego.²⁸

Ponadto, agomelatyna nie wykazuje potencjału uzależniającego, co potwierdzono w badaniach u zdrowych ochotników przy użyciu specyficznej wizualnej skali analogowej oraz 49-punktowej listy kontrolnej Addiction Research Center Inventory (ARCI).²⁹

Skuteczność u osób w podeszłym wieku

Skuteczność i bezpieczeństwo agomelatyny u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) z depresją zostały potwierdzone w 8-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo. W badaniu uczestniczyło 222 pacjentów, z czego 151 otrzymywało agomelatynę w dawce 25-50 mg/dobę. Wykazano statystycznie istotną różnicę 2,67 punktów w skali HAM-D będącej pierwotnym punktem końcowym. Analiza odsetka osób reagujących na leczenie również potwierdziła przewagę agomelatyny.³⁰

Należy jednak zauważyć, że u pacjentów w bardzo podeszłym wieku (≥75 lat, N=69, w tym 48 osób przyjmujących agomelatynę) nie obserwowano poprawy.³¹ Tolerancja agomelatyny u pacjentów w podeszłym wieku była porównywalna z obserwowaną u młodszych osób dorosłych.³²

Zamiana leku przeciwdepresyjnego na agomelatynę

W 3-tygodniowym specjalnie kontrolowanym badaniu u pacjentów z ciężkimi epizodami depresyjnymi, których leczenie paroksetyną (SSRI) lub wenlafaksyną (SNRI) było niewystarczające, analizowano objawy z odstawienia podczas zamiany dotychczasowego leku przeciwdepresyjnego na agomelatynę. Objawy odstawienne występowały zarówno po nagłym przerwaniu terapii SSRI/SNRI, jak i podczas stopniowego zmniejszania dawki tych leków. Należy zaznaczyć, że te objawy odstawienne mogą być mylnie interpretowane jako brak wczesnych korzyści ze stosowania agomelatyny.³³

Odsetek pacjentów z co najmniej jednym objawem odstawiennym tydzień po zaprzestaniu stosowania SSRI/SNRI różnił się w zależności od sposobu odstawienia leku:

• 56,1% w grupie z długim okresem zmniejszania dawkowania (stopniowe odstawianie przez 2 tygodnie)³⁴
• 62,6% w grupie z krótkim okresem zmniejszania dawkowania (stopniowe odstawianie przez 1 tydzień)³⁵
• 79,8% w grupie z nagłą substytucją (nagłe przerwanie stosowania leku)³⁶

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań agomelatyny w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu dużych epizodów depresyjnych.³⁷