Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Aprepitant Accord 80 mg; 125 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Aprepitant Accord

Aprepitant Accord (w dawkach 80 mg i 125 mg) został poddany kompleksowym badaniom przedklinicznym w celu oceny jego bezpieczeństwa przed wprowadzeniem do stosowania u ludzi. Dane uzyskane z tych badań nie wskazują na szczególne zagrożenia dla pacjentów przy stosowaniu leku zgodnie z zaleceniami terapeutycznymi.¹

Konwencjonalne badania bezpieczeństwa przedklinicznego

W ramach pełnej oceny bezpieczeństwa przeprowadzono szereg standardowych badań, które obejmowały:

• Badania farmakologiczne – oceniające podstawowe mechanizmy działania oraz potencjalne działania niepożądane
• Badania toksyczności po podaniu pojedynczej dawki – określające profil bezpieczeństwa przy ekspozycji jednorazowej
• Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym – analizujące bezpieczeństwo przy długotrwałej ekspozycji
• Badania genotoksyczności – wykluczające potencjał wywoływania uszkodzeń DNA
• Badania rakotwórczości – oceniające ryzyko indukcji nowotworów
• Badania wpływu na rozród i rozwój potomstwa – określające potencjalne zagrożenia dla funkcji rozrodczych i rozwoju młodych organizmów

Wyniki powyższych badań nie wykazały istotnych zagrożeń dla człowieka przy stosowaniu aprepitantu w dawkach terapeutycznych 125 mg/80 mg.²

Ekspozycja systemowa w badaniach przedklinicznych

W interpretacji wyników badań przedklinicznych istotny jest fakt, że ekspozycja systemowa u badanych gryzoni była porównywalna lub nawet niższa niż ekspozycja osiągana u pacjentów stosujących aprepitant w dawkach terapeutycznych 125 mg/80 mg.³ Ogranicza to możliwość pełnej ekstrapolacji wyników badań na modelu zwierzęcym na sytuację kliniczną u ludzi, szczególnie w odniesieniu do badań nad reprodukcją. Pomimo braku stwierdzenia niekorzystnego wpływu leku w badaniach reprodukcyjnych, ekspozycja u zwierząt nie była wystarczająca, aby jednoznacznie określić potencjalne ryzyko dla ludzi w tym zakresie.⁴

Badania toksyczności na młodych szczurach

Szczególną uwagę zwrócono na potencjalne działanie aprepitantu na organizmy w fazie rozwoju. W badaniach przeprowadzonych na młodych szczurach w okresie od 10. do 63. dnia po urodzeniu zaobserwowano następujące efekty:

• U samic otrzymujących dawkę 250 mg/kg masy ciała dwa razy na dobę wystąpiło przedwczesne otwarcie pochwy
• U samców otrzymujących dawkę od 10 mg/kg masy ciała dwa razy na dobę zaobserwowano opóźnienie w separacji napletka

W tych badaniach nie określono granic narażenia o znaczeniu klinicznym dla aprepitantu.⁵

Warto podkreślić, że pomimo tych obserwacji nie stwierdzono zależnego od leczenia wpływu na:

• Kojarzenie się zwierząt w pary
• Płodność
• Przeżywalność zarodków/płodów
• Zmiany patologiczne w narządach rozrodczych

Powyższe wyniki sugerują, że obserwowane zmiany w dojrzewaniu płciowym nie wpływały istotnie na zdolności rozrodcze zwierząt.⁶

Badania toksyczności na młodych psach

Przeprowadzono również badania toksyczności na młodych psach w okresie od 14. do 42. dnia po urodzeniu. Zaobserwowano następujące efekty zależne od dawki:

Podobnie jak w przypadku badań na szczurach, nie określono granic narażenia o znaczeniu klinicznym dla aprepitantu w tych badaniach.⁷

Znaczenie kliniczne obserwacji przedklinicznych

Biorąc pod uwagę, że Aprepitant Accord jest stosowany w krótkotrwałej terapii zgodnie z zalecanym schematem dawkowania, jest mało prawdopodobne, aby obserwowane w badaniach przedklinicznych efekty miały istotne znaczenie kliniczne dla pacjentów.⁸ Należy jednak zachować ostrożność przy interpretacji tych danych ze względu na ograniczenia wynikające z porównania ekspozycji systemowej między zwierzętami a ludźmi.

Podsumowując, całościowa ocena danych przedklinicznych wskazuje na korzystny profil bezpieczeństwa aprepitantu przy stosowaniu zgodnie z zaleceniami terapeutycznymi, z uwzględnieniem ograniczeń wynikających z metodologii badań przedklinicznych.