Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Aprepitant (125 mg/80 mg) jako substrat i zależny od dawki inhibitor oraz induktor CYP3A4, a także induktor CYP2C9, wykazuje złożony profil interakcji z innymi produktami leczniczymi. Podczas leczenia produktem Aprepitant Accord hamowana jest aktywność CYP3A4, natomiast po zakończeniu terapii lek wywołuje przejściową łagodną indukcję aktywności CYP2C9, CYP3A4 oraz procesu glukuronidacji. Nie stwierdzono interakcji aprepitantu z białkiem transportującym P-glikoproteiną, o czym świadczy brak interakcji z digoksyną.¹

Wpływ aprepitantu na farmakokinetykę innych substancji czynnych

Inhibicja CYP3A4: Aprepitant jako umiarkowany inhibitor CYP3A4 może znacząco zwiększać stężenie w osoczu leków metabolizowanych przez ten enzym. Całkowite stężenie doustnie podawanych substratów CYP3A4 może wzrosnąć nawet około 3-krotnie podczas 3-dniowego schematu leczenia Aprepitant Accord. Spodziewany wpływ na stężenie leków podawanych dożylnie jest mniejszy.²

Aprepitant Accord jest przeciwwskazany w jednoczesnym stosowaniu z pimozydem, terfenadyną, astemizolem lub cyzaprydem, gdyż hamowanie CYP3A4 może prowadzić do zwiększenia stężenia tych substancji w osoczu, powodując poważne lub zagrażające życiu reakcje.³

Szczególną ostrożność należy zachować przy jednoczesnym stosowaniu Aprepitant Accord z doustnymi substancjami czynnymi metabolizowanymi głównie przez CYP3A4 i mającymi wąski indeks terapeutyczny, takimi jak: cyklosporyna, takrolimus, syrolimus, ewerolimus, alfentanyl, diergotamina, ergotamina, fentanyl oraz chinidyna.⁴

Interakcje z kortykosteroidami

Deksametazon: Podczas jednoczesnego stosowania Aprepitant Accord w schemacie 125 mg/80 mg, zwykle stosowaną doustną dawkę deksametazonu należy zmniejszyć o około 50%. W badaniach klinicznych dotyczących chemioterapii wywołującej nudności i wymioty dawkę deksametazonu dobierano uwzględniając jego interakcje. Aprepitant podawany w schemacie 125 mg w 1. dniu z 20 mg deksametazonu doustnie oraz 80 mg na dobę w skojarzeniu z 8 mg deksametazonu doustnie w dniach 2-5, zwiększał AUC deksametazonu 2,2-krotnie w 1. i 5. dniu.⁵

Metyloprednizolon: Podczas jednoczesnego stosowania Aprepitant Accord w schemacie 125 mg/80 mg, zwykle stosowaną dawkę dożylną metyloprednizolonu należy zmniejszyć o około 25%, a dawkę doustną o około 50%. Aprepitant podawany w schemacie 125 mg z metyloprednizolonem dożylnie 125 mg w 1. dniu oraz 80 mg na dobę z metyloprednizolonem doustnie 40 mg w 2. i 3. dniu, zwiększał AUC metyloprednizolonu 1,3-krotnie w 1. dniu i 2,5-krotnie w 3. dniu.⁶

Podczas długotrwałego stosowania metyloprednizolonu, jego AUC może się zmniejszyć w późniejszym okresie, w ciągu 2 tygodni po przyjęciu pierwszej dawki aprepitantu, co wynika z indukcji CYP3A4. Efekt ten może być silniejszy w przypadku doustnej formy metyloprednizolonu.⁷

Interakcje z chemioterapeutykami

W badaniach farmakokinetycznych wykazano, że aprepitant podawany w schemacie 125 mg w 1. dniu i 80 mg na dobę w 2. i 3. dniu, nie wpływał na farmakokinetykę docetakselu podawanego dożylnie w 1. dniu lub winorelbiny podawanej dożylnie w 1. lub 8. dniu. Ponieważ wpływ aprepitantu na farmakokinetykę doustnych substratów CYP3A4 jest większy niż na substratów CYP3A4 podawanych dożylnie, nie można wykluczyć interakcji z doustnymi chemioterapeutykami metabolizowanymi głównie lub częściowo przez CYP3A4 (np. etopozyd, winorelbina).⁸

Należy zachować ostrożność i dodatkowo monitorować pacjentów otrzymujących produkty lecznicze metabolizowane głównie lub częściowo przez CYP3A4. Po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano objawy neurotoksyczności, które mogą być działaniem niepożądanym ifosfamidu, podczas jednoczesnego stosowania aprepitantu i ifosfamidu.⁹

Interakcje z immunosupresantami

Podczas 3-dniowego schematu leczenia nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią (CINV), może wystąpić przejściowe umiarkowane zwiększenie, a następnie łagodny spadek ekspozycji na immunosupresanty metabolizowane przez CYP3A4 (np. cyklosporyna, takrolimus, ewerolimus i syrolimus). Ze względu na krótki czas trwania 3-dniowego schematu i ograniczone zmiany w ekspozycji zależne od czasu, nie zaleca się zmniejszania dawki immunosupresantów podczas jednoczesnego 3-dniowego stosowania z Aprepitant Accord.¹⁰

Interakcje z midazolamem i innymi benzodiazepinami

Podczas jednoczesnego stosowania Aprepitant Accord i midazolamu lub innych benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4 (alprazolam, triazolam), należy brać pod uwagę możliwość zwiększenia stężenia benzodiazepiny w osoczu.¹¹

Badania wykazały, że aprepitant zwiększał AUC midazolamu (substrat CYP3A4) 2,3-krotnie w 1. dniu i 3,3-krotnie w 5. dniu po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki doustnej 2 mg midazolamu. W badaniu z dożylnym podaniem midazolamu, aprepitant zwiększył AUC midazolamu o 25% w 4. dniu oraz zmniejszał je o 19% w 8. dniu i o 4% w 15. dniu. W innym badaniu połączenie aprepitantu, ondansetronu i deksametazonu zmniejszało AUC midazolamu podanego doustnie o 16% w 6. dniu, o 9% w 8. dniu, o 7% w 15. dniu i o 17% w 22. dniu. Po podaniu dożylnym 2 mg midazolamu 1 godzinę po podaniu doustnym pojedynczej dawki 125 mg aprepitantu, AUC midazolamu zwiększyło się 1,5-krotnie. Żaden z tych efektów nie został uznany za klinicznie istotny.¹²

Indukcja enzymatyczna przez aprepitant

Aprepitant jako łagodny induktor CYP2C9, CYP3A4 i procesu glukuronidacji może zmniejszać stężenia substratów eliminowanych tymi drogami w ciągu dwóch tygodni od rozpoczęcia leczenia. Działanie to może się uwidocznić dopiero po zakończeniu 3-dniowego leczenia Aprepitant Accord. Dla substratów CYP2C9 i CYP3A4 pobudzenie aktywności jest przemijające, osiągając maksymalny efekt w 3-5 dni po zakończeniu 3-dniowego leczenia, po czym stopniowo się zmniejsza i nie jest już znaczące klinicznie przed upływem dwóch tygodni od zakończenia terapii.¹³

Podczas stosowania aprepitantu w dawce 80 mg przez 7 dni doustnie zauważa się również łagodne pobudzenie glukuronidacji. Brak danych o wpływie na CYP2C8 i CYP2C19. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu warfaryny, acenokumarolu, tolbutamidu, fenytoiny lub innych substancji metabolizowanych przez CYP2C9.¹⁴

Interakcje z warfaryną

U pacjentów długotrwale przyjmujących warfarynę należy ściśle monitorować czas protrombinowy (INR) podczas leczenia Aprepitant Accord i przez 2 tygodnie po każdej 3-dniowej kuracji w trakcie chemioterapii wywołującej nudności i wymioty. U zdrowych ochotników, przyjmujących długotrwale warfarynę, aprepitant w dawce 125 mg w dniu 1. oraz 80 mg na dobę w 2. i 3. dniu nie wpływał na AUC R(+) lub S(-) warfaryny w osoczu w 3. dniu. Jednak stwierdzono zmniejszenie stężenia minimalnego S(-) warfaryny (substrat CYP2C9) o 34%, czemu towarzyszyło zmniejszenie INR o 14% po 5 dniach od zakończenia leczenia aprepitantem.¹⁵

Interakcje z tolbutamidem

Aprepitant podawany w dawce 125 mg w 1. dniu oraz 80 mg na dobę w 2. i 3. dniu, zmniejszał AUC tolbutamidu (substrat CYP2C9) o 23% w 4. dniu, o 28% w 8. dniu oraz o 15% w 15. dniu, gdy tolbutamid podano doustnie w pojedynczej dawce 500 mg przed zastosowaniem 3-dniowego schematu podawania aprepitantu oraz w dniach 4., 8. i 15.¹⁶

Interakcje z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi

Podczas stosowania i w ciągu 28 dni po podaniu Aprepitant Accord może dojść do zmniejszenia skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych. W okresie stosowania Aprepitant Accord oraz przez 2 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki leku należy stosować dodatkowo alternatywne niehormonalne metody antykoncepcji.¹⁷

W badaniu klinicznym, pojedyncza dawka doustnego środka antykoncepcyjnego zawierającego etynyloestradiol i noretyndron podawana jednocześnie z aprepitantem (125 mg w 8. dniu i 80 mg na dobę w dniach 9-10), ondansetronem i deksametazonem, powodowała obniżenie najniższych wartości stężenia etynyloestradiolu o 64% i noretyndronu o 60% w okresie od 9. do 21. dnia.¹⁸

Interakcje z antagonistami 5-HT3

Badania interakcji klinicznych wykazały, że aprepitant nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę ondansetronu, granisetronu lub hydrodolasetronu (czynnego metabolitu dolasetronu).¹⁹

Wpływ innych produktów leczniczych na parametry farmakokinetyczne aprepitantu

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania Aprepitant Accord z inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol, klarytromycyna, telitromycyna, nefazodon oraz inhibitory proteazy), ponieważ jednoczesne podawanie tych leków może spowodować kilkakrotny wzrost stężenia aprepitantu w osoczu.²⁰

Należy unikać jednoczesnego podawania Aprepitant Accord z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital), gdyż może to prowadzić do zmniejszenia stężenia aprepitantu w osoczu i tym samym do obniżenia skuteczności leku.²¹

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania Aprepitant Accord z produktami ziołowymi zawierającymi ziele dziurawca (Hypericum perforatum).²²

Interakcje z ketokonazolem

Po podaniu aprepitantu w pojedynczej dawce 125 mg w 5. dniu 10-dniowego schematu stosowania ketokonazolu (silnego inhibitora CYP3A4) w dawce 400 mg na dobę, AUC aprepitantu zwiększyło się około 5-krotnie, a średni okres półtrwania w fazie końcowej około 3-krotnie.²³

Interakcje z ryfampicyną

Po podaniu aprepitantu w pojedynczej dawce 375 mg w 9. dniu 14-dniowego schematu stosowania ryfampicyny (silnego induktora CYP3A4) w dawce 600 mg na dobę, AUC aprepitantu zmniejszyło się o 91%, a średni okres półtrwania w fazie końcowej o 68%.²⁴

Interakcje z alkoholem

Jednoczesne spożywanie alkoholu podczas terapii aprepitantem wymaga szczególnej uwagi, ponieważ zarówno alkohol jak i aprepitant mogą wpływać na metabolizm leków poprzez enzymy CYP3A4. Alkohol może zwiększać ryzyko wystąpienia efektów sedatywnych przy jednoczesnym stosowaniu z benzodiazepinami metabolizowanymi przez CYP3A4 (np. midazolam), które już i tak wchodzą w interakcje z aprepitantem. Ponadto, alkohol może nasilać dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego, które mogą występować u pacjentów poddawanych chemioterapii.

Pacjenci otrzymujący Aprepitant Accord powinni unikać spożywania alkoholu lub ograniczyć jego ilość, aby zmniejszyć ryzyko interakcji i nasilenia działań niepożądanych. U osób stosujących inne leki, które wchodzą w interakcje z aprepitantem, spożywanie alkoholu może potencjalnie nasilić te interakcje, co wymaga szczególnej ostrożności.

Tabela interakcji