Właściwości farmakokinetyczne
Aprepitant Accord 80 mg; 125 mg

Właściwości farmakokinetyczne aprepitantu

Aprepitant charakteryzuje się farmakokinetyką nieliniową, co oznacza, że zarówno klirens, jak i bezwzględna dostępność biologiczna zmniejszają się wraz ze zwiększeniem dawki. Ta nieliniowość jest istotna w całym zakresie dawek stosowanych klinicznie.¹

Wchłanianie

Średnia bezwzględna biodostępność aprepitantu po podaniu doustnym kapsułek jest zróżnicowana w zależności od dawki i wynosi 67% dla kapsułek 80 mg oraz 59% dla kapsułek 125 mg. Maksymalne stężenie leku w osoczu (Cmax) występuje średnio po około 4 godzinach (tmax) od przyjęcia.²

Spożywanie posiłków wpływa na wchłanianie leku. Podanie kapsułki doustnie ze standardowym śniadaniem o wartości energetycznej około 800 kcal powoduje zwiększenie parametru AUC aprepitantu o maksymalnie 40%. Ważne jest jednak, że zwiększenie to nie jest uznawane za klinicznie znamienne.³

W badaniach z zastosowaniem pojedynczych dawek u młodych zdrowych osób dorosłych wykazano, że zwiększenie AUC_0-∞ było o 26% większe niż proporcjonalne do dawki w zakresie od 80 mg do 125 mg, co potwierdza nieliniowy charakter farmakokinetyki leku.⁴

Podczas standardowego 3-dniowego schematu dawkowania (125 mg w 1. dniu oraz 80 mg raz na dobę w 2. i 3. dniu), parametry farmakokinetyczne kształtują się następująco: AUC_0-24godz. wynosi odpowiednio 19,6±2,5 μg●godz./ml w 1. dniu oraz 21,2±6,3 μg●godz./ml w 3. dniu, natomiast Cmax osiąga wartość 1,6±0,36 μg/ml w 1. dniu i 1,4±0,22 μg/ml w 3. dniu.⁵

Dystrybucja

Aprepitant charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym średnio 97%. Średnia geometryczna pozornej objętości dystrybucji w stanie równowagi (Vdss) osiąga u ludzi wartość około 66 litrów.⁶

Metabolizm

Lek podlega intensywnemu metabolizmowi. Po podaniu pojedynczej dawki 100 mg [¹⁴C]-fosaprepitantu (prekursora aprepitantu), w ciągu 72 godzin niezmieniony aprepitant stanowi jedynie około 19% aktywności promieniotwórczej w osoczu, co wskazuje na obecność znacznej ilości metabolitów.⁷

W osoczu krwi ludzkiej zidentyfikowano dwanaście metabolitów aprepitantu. Proces metabolizmu przebiega głównie poprzez utlenianie pierścienia morfolinowego i jego łańcuchów bocznych. Powstałe metabolity charakteryzują się słabym działaniem farmakologicznym.⁸

Badania in vitro z wykorzystaniem mikrosomów wątroby ludzkiej wskazują, że aprepitant jest metabolizowany przede wszystkim z udziałem izoenzymu CYP3A4, a w mniejszym stopniu przez CYP1A2 oraz CYP2C19.⁹

Eliminacja

Aprepitant nie jest wydalany w moczu w postaci niezmienionej. Metabolity są eliminowane zarówno przez nerki (w moczu), jak i przez wątrobę (wydzielanie z żółcią do stolca).¹⁰

W badaniach z zastosowaniem znakowanego izotopowo fosaprepitantu (dawka 100 mg podana dożylnie) u osób zdrowych wykazano, że 57% aktywności promieniotwórczej było wydalane z moczem, a 45% znajdowano w stolcu.¹¹

Klirens osoczowy aprepitantu wykazuje zależność od dawki – zmniejsza się wraz ze zwiększeniem dawki i w zakresie dawek terapeutycznych wynosi około 60 do 72 ml/min. Okres półtrwania w fazie końcowej mieści się w przedziale od 9 do 13 godzin.¹²

Farmakokinetyka w grupach szczególnych

Osoby w podeszłym wieku

W badaniach farmakokinetycznych u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat) stwierdzono zwiększoną ekspozycję na aprepitant w porównaniu z młodszymi osobami dorosłymi. Po podaniu standardowego schematu dawkowania (125 mg w 1. dniu i 80 mg raz na dobę w dniach 2-5) wartość AUC_0-24godz. była większa o 21% w 1. dniu oraz o 36% w 5. dniu. Podobnie, Cmax było wyższe o 10% w 1. dniu i o 24% w 5. dniu. Różnice te nie są jednak uznawane za klinicznie znamienne i nie wymagają dostosowania dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku.¹³

Płeć

Istnieją pewne różnice w parametrach farmakokinetycznych aprepitantu zależne od płci. Po podaniu dawki pojedynczej 125 mg, wartość Cmax jest o 16% większa u kobiet niż u mężczyzn. Ponadto, okres półtrwania leku u kobiet jest o 25% krótszy w porównaniu z mężczyznami, natomiast tmax występuje w przybliżeniu w tym samym czasie. Różnice te nie mają jednak znaczenia klinicznego i nie wymagają dostosowania dawki w zależności od płci.¹⁴

Zaburzenia czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę aprepitantu zależy od stopnia ich nasilenia:

• Łagodne zaburzenia (klasa A wg Child-Pugh) – nie wpływają na parametry farmakokinetyczne aprepitantu w stopniu istotnym klinicznie, dlatego nie wymagają dostosowania dawki.¹⁵
• Umiarkowane zaburzenia (klasa B wg Child-Pugh) – na podstawie dostępnych danych nie można wyciągnąć jednoznacznych wniosków dotyczących wpływu na parametry farmakokinetyczne aprepitantu.¹⁶
• Ciężkie zaburzenia (klasa C wg Child-Pugh) – brak danych klinicznych i farmakokinetycznych dla tej grupy pacjentów.¹⁷

Zaburzenia czynności nerek

Przeprowadzono badania farmakokinetyczne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, którym podawano pojedynczą dawkę 240 mg aprepitantu. Wyniki przedstawiają się następująco:

• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) stwierdzono zmniejszenie AUC_0-∞ całkowitej puli aprepitantu (w formie niezwiązanej oraz związanej z białkami) o 21% oraz zmniejszenie Cmax o 32% w porównaniu z osobami zdrowymi.¹⁸
• U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) wymagających hemodializy, AUC_0-∞ całej puli aprepitantu było zmniejszone o 42%, a Cmax o 32%.¹⁹

Istotne jest, że ze względu na umiarkowane zmniejszenie stopnia wiązania się aprepitantu z białkami u pacjentów z chorobami nerek, parametr AUC dla niezwiązanej, czynnej farmakodynamicznie frakcji leku nie różnił się znamiennie w porównaniu z osobami zdrowymi. Hemodializa przeprowadzona po 4 lub 48 godzinach od przyjęcia leku nie wpływała istotnie na parametry farmakokinetyczne aprepitantu – w dializacie wykrywano poniżej 0,2% dawki.²⁰

Na podstawie tych wyników nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego zarówno u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, jak i u pacjentów z ESRD poddawanych hemodializie.²¹

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę aprepitantu badano również w populacji pediatrycznej, z podziałem na grupy wiekowe:

• Młodzież (12-17 lat) – podczas 3-dniowego schematu podawania aprepitantu w kapsułkach (125/80/80 mg) wartość AUC_0-24godz. wynosiła powyżej 17 μg•godz./ml w 1. dniu, a minimalne stężenie (Cmin) pod koniec 2. i 3. dnia przekraczało 0,4 μg/ml u większości pacjentów. Średnie stężenie maksymalne (Cmax) osiągało około 1,3 μg/ml w 1. dniu i występowało po około 4 godzinach.²²
• Dzieci (6 miesięcy – poniżej 12 lat) – w 3-dniowym schemacie podawania aprepitantu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej (3/2/2 mg/kg mc.) wartość AUC_0-24godz. przekraczała 17 μg•godz./ml w 1. dniu, a Cmin pod koniec 2. i 3. dnia było wyższe niż 0,1 μg/ml u większości pacjentów. Mediana Cmax wynosiła około 1,2 μg/ml w 1. dniu i występowała po 5-7 godzinach.²³

Analiza farmakokinetyki populacyjnej u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 miesięcy do 17 lat) wykazała, że płeć i rasa nie mają klinicznie istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne aprepitantu w tej grupie wiekowej.²⁴

Zależność między stężeniem a działaniem

Przeprowadzono zaawansowane badania z wykorzystaniem pozytronowej tomografii emisyjnej (PET) ze znacznikiem specyficznie wiążącym się z receptorami NK1. Badania te, przeprowadzone u młodych zdrowych mężczyzn, wykazały, że aprepitant przenika do mózgu i wiąże się z receptorami NK1 w sposób zależny od dawki oraz stężenia w osoczu.²⁵

Stężenia aprepitantu w osoczu, które występują po zastosowaniu standardowego 3-dniowego schematu leczenia produktem Aprepitant Accord, powodują zajęcie ponad 95% receptorów NK1 w mózgu, co przekłada się na skuteczność działania terapeutycznego.²⁶

Parametry farmakokinetyczne w różnych grupach pacjentów