Właściwości farmakodynamiczne aprepitantu

Aprepitant należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwwymiotnych i przeciw nudnościom, sklasyfikowanych jako inne leki przeciwwymiotne (kod ATC: A04AD02). Mechanizm działania tego leku polega na wybiórczym antagonizmie o wysokim powinowactwie do ludzkich receptorów neurokininowych 1 (NK1) substancji P. Ta specyficzność działania stanowi podstawę skuteczności aprepitantu w zapobieganiu nudnościom i wymiotom związanym z chemioterapią przeciwnowotworową.¹

Skuteczność u dorosłych przy wysokim ryzyku wymiotów

Skuteczność aprepitantu w zapobieganiu nudnościom i wymiotom wywoływanym przez chemioterapię o wysokim ryzyku wymiotów została potwierdzona w dwóch randomizowanych badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą. Łącznie przebadano 1094 dorosłych pacjentów otrzymujących chemioterapię zawierającą cisplatynę w dawce ≥ 70 mg/m² powierzchni ciała. W badaniach porównano 3-dniowy schemat leczenia aprepitantem w skojarzeniu z ondansetronem i deksametazonem ze standardowym leczeniem (placebo, ondansetron, deksametazon).²

Głównym parametrem oceny skuteczności była odpowiedź całkowita, definiowana jako brak wymiotów i niestosowanie leków „w razie potrzeby”. Wyniki analizy wskazują na znaczącą przewagę schematu zawierającego aprepitant w porównaniu z leczeniem standardowym, zarówno w pełnym okresie obserwacji (0-120 godzin), jak i w fazie ostrej (0-24 godziny) oraz opóźnionej (25-120 godzin).³

* Przedziały ufności obliczono bez dostosowania pod względem płci i jednoczesnego stosowania chemioterapii, które uwzględniono w podstawowej analizie ilorazów szans i modelach logistycznych.⁴

W analizie czasu do wystąpienia pierwszych wymiotów wykazano, że schemat zawierający aprepitant znacząco opóźniał pojawienie się wymiotów w porównaniu z leczeniem standardowym. Warto podkreślić, że skuteczność działania aprepitantu utrzymywała się we wszystkich dodatkowych cyklach chemioterapii (do pięciu cykli), co potwierdza długoterminową skuteczność stosowania tego leku.⁵

Skuteczność u dorosłych przy umiarkowanym ryzyku wymiotów

Skuteczność aprepitantu badano również u pacjentów otrzymujących chemioterapię o umiarkowanym ryzyku wymiotów. W randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą objęto 866 dorosłych pacjentów (864 kobiety, 2 mężczyzn) poddanych chemioterapii zawierającej cyklofosfamid (750-1500 mg/m² pc.) i/lub doksorubicynę (≤ 60 mg/m² pc.) lub epirubicynę (≤ 100 mg/m² pc.).⁶

Wyniki pokazały, że schemat z aprepitantem był skuteczniejszy od leczenia standardowego w okresie całkowitym (0-120 godzin), z odpowiedzią całkowitą wynoszącą 50,8% vs 42,5%. Istotną statystycznie przewagę obserwowano również w fazie ostrej (0-24 godziny). W fazie opóźnionej (25-120 godzin) różnica (55,4% vs 49,1%) nie osiągnęła istotności statystycznej.⁷

W drugim wieloośrodkowym badaniu obejmującym 848 dorosłych pacjentów (652 kobiety, 196 mężczyzn) poddanych chemioterapii zawierającej różne leki o umiarkowanym ryzyku wymiotów, wykazano istotną przewagę schematu z aprepitantem, z odpowiedzią całkowitą wynoszącą 68,7% vs 55,8% w grupie kontrolnej w pełnym okresie obserwacji (0-120 godzin).<sup data-drug="Aprepitant Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W drugim wieloośrodkowym badaniu klinicznym z randomizacją, podwójnie ślepą próbą, prowadzonym na grupach równoległych porównano schemat leczenia aprepitantem z leczeniem standardowym u 848 dorosłych pacjentów (652 kobiet, 196 mężczyzn) poddanych chemioterapii w schemacie zawierającym jakąkolwiek dożylną dawkę jednego z następujących leków: oksaliplatyna, karboplatyna, epirubicyna, idarubicyna, ifosfamid, irynotekan, daunorubicyna, doksorubicyna; cyklofosfamid podawany dożylnie ( 1 g/m2 pc.).”>8

Szczególnie istotna korzyść ze stosowania aprepitantu obserwowana była u pacjentów ze słabą kontrolą objawów podczas standardowego leczenia, zwłaszcza u kobiet. To wskazuje na potencjalnie większe znaczenie tego leku dla pacjentów, którzy gorzej odpowiadają na konwencjonalne schematy przeciwwymiotne.⁹

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Aprepitant badano również w populacji pediatrycznej w randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie. Badanie objęło 302 pacjentów w wieku od 6 miesięcy do 17 lat, poddanych chemioterapii o umiarkowanym lub wysokim ryzyku wymiotów.¹⁰

Schemat dawkowania dostosowano do wieku pacjentów:

• Dla młodzieży (12-17 lat): aprepitant w postaci kapsułek 125 mg w 1. dniu oraz 80 mg/dobę w 2. i 3. dniu, w skojarzeniu z ondansetronem w 1. dniu¹¹
• Dla dzieci (6 miesięcy – 12 lat): aprepitant w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej 3,0 mg/kg mc. (do 125 mg) w 1. dniu oraz 2,0 mg/kg mc. (do 80 mg) w 2. i 3. dniu, w skojarzeniu z ondansetronem w 1. dniu¹²

Pierwszorzędowym punktem końcowym była całkowita odpowiedź w fazie opóźnionej (25-120 godzin po rozpoczęciu chemioterapii) w cyklu 1. Wyniki badania potwierdziły skuteczność aprepitantu w populacji pediatrycznej:¹³

Całkowita odpowiedź = Brak wymiotów lub odruchów wymiotnych albo nudności i niestosowanie leków „w razie potrzeby”.
Brak wymiotów = Brak wymiotów lub odruchów wymiotnych albo nudności.
n/m = Liczba pacjentów z pożądaną odpowiedzią/liczba pacjentów uwzględnionych w danym przedziale czasowym.
Faza ostra: 0 do 24 godzin po rozpoczęciu chemioterapii.
Faza opóźniona: 25 do 120 godzin po rozpoczęciu chemioterapii.
Faza całkowita: 0 do 120 godzin po rozpoczęciu chemioterapii.¹⁴

Co istotne, analiza czasu do wystąpienia pierwszych wymiotów wykazała, że schemat z aprepitantem znacząco opóźniał pojawienie się pierwszych wymiotów w porównaniu z grupą kontrolną. Przypuszczalny średni czas do wystąpienia pierwszych wymiotów wynosił 94,5 godziny w grupie aprepitantu vs 26,0 godzin w grupie kontrolnej.¹⁵

Warto podkreślić, że skuteczność aprepitantu w populacji pediatrycznej utrzymywała się niezależnie od kategorii wiekowej, płci, stosowania deksametazonu oraz ryzyka wymiotów związanych z chemioterapią.¹⁶